Vemurafenib Plus Copanlisib ved radiojod-refraktær (RAIR) kreft i skjoldbruskkjertelen

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet skjoldbruskkjertelkarsinom av follikulær opprinnelse (inkludert papillære, follikulære og dårlig differensierte undertyper og deres respektive varianter).
• En svulstprøve (primære, tilbakevendende eller metastatiske svulster) som har en BRAF V600-mutasjon, som bekreftet i et CLIA-sertifisert laboratorium eller ved bruk av en FDA-godkjent analyse
• Målbar sykdom ved RECIST v1.1 (svulster i tidligere bestrålte felt kan betraktes som målbare hvis det er tegn på tumorprogresjon etter strålebehandling)

• RAIR-sykdom, som definert av ett av følgende:

  • En metastatisk lesjon som ikke er RAI-avid på en diagnostisk radiojodskanning
  • En RAI-ivrig lesjon som forble stabil i størrelse eller utviklet seg til tross for RAI-behandling før inntreden i denne studien (det er ingen størrelsesbegrensninger for indekslesjonen som ble brukt for å tilfredsstille dette inngangskriteriet)
  • Tilstedeværelsen av minst 1 FDG-ivrig lesjon

• Ingen mottak av behandling for kreft i skjoldbruskkjertelen, definert som:

  • Ingen I-131-behandling < 6 måneder før initiering av protokollen (tidspunkt for initiering av protokollen er definert som den første dagen av medikamentell behandling med vemurafenib og copanlisib); diagnostiske aktiviteter av I-131 (0-10m Ci) er tillatt innen 6 måneder etter igangsetting av protokollen
  • Ingen ekstern strålebehandling <4 uker før oppstart av protokollen
  • Ingen kjemoterapi eller målrettet terapi inkludert TKI <4 uker (eller <5 halveringstid av legemidlet) før oppstart av denne protokollen
• Alder ≥ 18 år
• ECOG ytelsesstatus ≤ 2 eller Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70 %
• Vev fra primærsvulsten eller metastaser tilgjengelig for korrelative studier. Enten en parafinblokk eller minst 20 ufargede objektglass er akseptable (30 ufargede objektglass er ideelt); hvis <20 ufargede objektglass er tilgjengelige, og en parafinblokk ikke er tilgjengelig, kan pasienten være i stand til å delta etter etterforskerens skjønn
• I stand til å svelge og beholde en oral administrert pille uten noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon, slik som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Godta å gjennomgå 2 forskningsbiopsier av (en) ondartet(e) lesjon(er). Tumorvev innhentet før studiesamtykke eller behandling kan også sendes inn i stedet for utførelse av den første forbehandlingsbiopsien hvis hovedetterforskeren anser det for å være av tilstrekkelig mengde/kvalitet/aktualitet (svulstvev innhentet mer enn 3 år fra tidspunktet for studiesamtykke vil ikke være kvalifisert). Pasienter kan fritas fra biopsi dersom (1) etterforskeren eller personen som utfører biopsien vurderer at ingen svulst er tilgjengelig for biopsi, (2) etterforskeren eller personen som utfører biopsien mener at biopsien utgjør en for stor risiko for pasienten, eller (3) pasientens blodplateantall er <100 000/mcL eller pasienten kan ikke trygt fjernes fra antikoagulasjonsterapi (hvis antikoagulasjonsbehandlingen må holdes midlertidig for biopsiprosedyren). Hvis etterforskeren anser en ny forskningsbiopsi som høy risiko, kan pasienten bli unntatt fra den andre biopsien.

• Screening av laboratorieverdier som oppfyller følgende kriterier:

  • WBC ≥ 2000/µL
  • Nøytrofiler ≥ 1500/µL
  • Blodplater ≥ 100 × 10^3/µL
  • Hemoglobin >9,0 g/dL
  • Lipase ≤ 1,5 × ULN
  • AST/ALT ≤ 3 × ULN
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin <3,0 mg/dL)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen nedenfor):

Kvinne CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85 / 82 x serumkreatinin i mg/dL

Hann CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00 / 72 x serumkreatinin i mg/dL

Ekskluderingskriterier:

• Ubehandlede metastatiske hjerne- eller leptomeningeale svulster (metastatiske hjerne- eller leptomeningeale svulster behandlet med stråling og/eller kirurgi er tillatt)
• Tidligere malignitet hvis diagnostisert og behandlet innen 2 år etter initiering av legemiddelutprøving (med unntak av ikke-melanom hudkreft eller stadium I kreft behandlet med kurativ hensikt). Pasienter kan inkluderes hvis de har fullført behandling for en tidligere malignitet >2 år før legemiddelstart. og har foreløpig ingen tegn på sykdom
• Manglende evne til å følge en lav-jod diett eller krever en medisin med et høyt innhold av jodid (amiodaron)
• Gjeldende kongestiv hjertesvikt klasse >2, som definert av New York Heart Association funksjonelle klassifiseringssystem
• Hjerteinfarkt < 6 måneder før oppstart av protokoll
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene)
• Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk >150/90, til tross for optimal medisinsk behandling)
• Ukontrollert type I eller II diabetes mellitus, som bedømt av etterforskeren, eller Hgb A1C på >8,5
• Arteriell eller venøs trombotisk hendelse eller embolisk hendelse, slik som en cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli, innen 3 måneder før start av studiemedisinering
• Ikke-helende sår, sår eller benbrudd (tumorrelaterte ikke-helende sår er tillatt)
• Aktive, klinisk alvorlige infeksjoner CTCAE v5.0 grad >2
• Anamnese med samtidig tilstand av interstitiell lungesykdom og/eller alvorlig svekket lungefunksjon
• Kjent historie med HIV-infeksjon (alle pasienter må screenes for HIV inntil 28 dager før studiestart)
• Anfallslidelse som krever medisinering
• Behandling med en forbudt samtidig medisin som ikke kan holdes midlertidig (minst 2 uker før oppstart av vemurafenib pluss copanlisib til 1 uke etter siste dose) eller erstattes med en ikke-forbudt samtidig medisinering
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dose >15 mg prednison eller tilsvarende (tidligere kortikosteroidbehandling må stoppes eller reduseres til tillatt dose minst 7 dager før studieregistrering)
• Cytomegalovirus (CMV) PCR-positiv ved baseline
• Bevis eller anamnese på en blødende diatese eller blødning eller blødning CTCAE v5.0 grad ≥ 3 innen 4 uker før studieprotokollen starter
• HBV- eller HCV-infeksjon. Alle pasienter må screenes for HBV og HCV inntil 28 dager før start av studiemedisinering ved å bruke det rutinemessige hepatittviruslaboratoriepanelet. Pasienter som er positive for HBsAg eller HBcAb vil være kvalifisert hvis de er negative for HBV-DNA (disse pasientene bør få profylaktisk HBV antiviral behandling). Pasienter som er positive for anti-HCV-antistoff vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-RNA
• Kjent overfølsomhet overfor noen av testmedikamentene, testmedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringen
• Rusmisbruk eller medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene
• Pasienter som er gravide

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 6 måneder etter siste administrasjon av studiebehandling. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst 6 uker før studiebehandling. I tilfeller av ooforektomi alene, er dette akseptabelt kun når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering (FSH-nivå i postmenopausal området).
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). Den vasektomiserte mannlige partneren bør være den eneste partneren for den pasienten
  • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet eller et intrauterint system eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%) – for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon. Merk: Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling
  • Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med passende klinisk profil (dvs. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) ), total hysterektomi eller tubal ligering for minst 6 uker siden. I tilfeller av ooforektomi alene, er det kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder.
• Seksuelt aktive menn, med mindre de bruker kondom under samleie mens de er på behandling og i 6 måneder etter avsluttet behandling med studiemedisiner (menn bør ikke bli far til barn i denne perioden). Kondom er nødvendig for å bli brukt av vasektomiserte menn også under samleie for å forhindre levering av stoffet via sæd.