Vemurafenib Plus Copanlisib nei tumori della tiroide refrattari allo iodio radioattivo (RAIR).

Criterio di inclusione:

• Carcinoma tiroideo di origine follicolare confermato istologicamente o citologicamente (compresi i sottotipi papillare, follicolare e scarsamente differenziato e le rispettive varianti).
• Un campione di tumore (tumori primari, ricorrenti o metastatici) che possiede una mutazione BRAF V600, come confermato in un laboratorio certificato CLIA o utilizzando un test approvato dalla FDA
• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 (i tumori in campi precedentemente irradiati possono essere considerati misurabili se vi è evidenza di progressione del tumore dopo il trattamento con radiazioni)

• Malattia RAIR, come definita da uno qualsiasi dei seguenti:

  • Una lesione metastatica che non è avida di radioiodio su una scansione diagnostica con iodio radioattivo
  • Una lesione avida di radioiodio che è rimasta di dimensioni stabili o è progredita nonostante il trattamento con radioiodio prima dell'ingresso in questo studio (non ci sono limiti di dimensioni per la lesione indice utilizzata per soddisfare questo criterio di ammissione)
  • La presenza di almeno 1 lesione avida di FDG

• Nessuna ricevuta di trattamento per il cancro alla tiroide, definito come:

  • Nessuna terapia con I-131 <6 mesi prima dell'inizio del protocollo (il tempo di inizio del protocollo è definito come il primo giorno di terapia farmacologica con vemurafenib e copanlisib); le attività diagnostiche di I-131 (0-10m Ci) sono consentite entro 6 mesi dall'inizio del protocollo
  • Nessuna radioterapia a fasci esterni <4 settimane prima dell'inizio del protocollo
  • Nessuna chemioterapia o terapia mirata inclusi TKI <4 settimane (o <5 emivite del farmaco) prima dell'inizio di questo protocollo
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG ≤ 2 o Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70%
• Tessuto del tumore primario o metastasi disponibili per studi correlati. Sono accettabili un blocco di paraffina o almeno 20 vetrini non colorati (l'ideale è 30 vetrini non colorati); se sono disponibili <20 vetrini non colorati e non è disponibile un blocco di paraffina, il paziente può essere in grado di partecipare a discrezione dello sperimentatore
• In grado di deglutire e trattenere una pillola somministrata per via orale senza alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento, come la sindrome da malassorbimento o una resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Accetta di sottoporsi a 2 biopsie di ricerca di (a) lesione/i maligna/e. Il tessuto tumorale ottenuto prima del consenso allo studio o al trattamento può anche essere presentato al posto dell'esecuzione della prima biopsia pretrattamento se il Principal Investigator lo ritiene di quantità/qualità/tempestività sufficienti (il tessuto tumorale ottenuto più di 3 anni dal momento del consenso allo studio sarebbe non essere ammissibile). I pazienti possono essere esentati dalla biopsia se (1) lo sperimentatore o la persona che esegue la biopsia ritiene che nessun tumore sia accessibile per la biopsia, (2) lo sperimentatore o la persona che esegue la biopsia ritiene che la biopsia rappresenti un rischio troppo grande per il paziente, o (3) la conta piastrinica del paziente è <100.000/mcL o il paziente non può essere rimosso in modo sicuro dalla terapia anticoagulante (se la terapia anticoagulante deve essere temporaneamente sospesa per la procedura di biopsia). Se lo sperimentatore ritiene che una seconda biopsia di ricerca sia ad alto rischio, il paziente può essere esentato dalla seconda biopsia.

• Screening dei valori di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri:

  • GB ≥ 2000/µL
  • Neutrofili ≥ 1500/µL
  • Piastrine ≥ 100 × 10^3/µL
  • Emoglobina >9,0 g/dL
  • Lipasi ≤ 1,5 × ULN
  • AST/ALT ≤ 3 × ULN
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (tranne i soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale <3,0 mg/dL)
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 / 82 x creatinina sierica in mg/dL

CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 / 72 x creatinina sierica in mg/dL

Criteri di esclusione:

• Tumori cerebrali metastatici o leptomeningei non trattati (sono consentiti tumori cerebrali metastatici o leptomeningei trattati con radiazioni e/o interventi chirurgici)
• Precedenti tumori maligni se diagnosticati e trattati entro 2 anni dall'inizio della sperimentazione farmacologica (ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma o dei tumori di stadio I trattati con intento curativo). I pazienti possono essere inclusi se hanno completato la terapia per un precedente tumore maligno > 2 anni prima dell'inizio del farmaco e attualmente non hanno evidenza di malattia
• Incapacità di seguire una dieta a basso contenuto di iodio o necessità di un farmaco con un alto contenuto di ioduro (amiodarone)
• Attuale classe di insufficienza cardiaca congestizia >2, come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association
• Infarto del miocardio <6 mesi prima dell'inizio del protocollo
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo) o angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi)
• Ipertensione incontrollata (pressione sanguigna >150/90, nonostante una gestione medica ottimale)
• Diabete mellito di tipo I o II non controllato, come giudicato dallo sperimentatore, o Hgb A1C >8,5
• Evento trombotico arterioso o venoso o evento embolico, come un incidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare, entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
• Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea (sono consentite ferite non cicatrizzanti legate al tumore)
• Infezioni attive, clinicamente gravi Grado CTCAE v5.0 >2
• Storia di condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa
• Storia nota di infezione da HIV (tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'HIV fino a 28 giorni prima dell'inizio dello studio)
• Disturbo convulsivo che richiede farmaci
• Terapia con un farmaco concomitante proibito che non può essere sospeso temporaneamente (almeno 2 settimane prima dell'inizio di vemurafenib più copanlisib fino a 1 settimana dopo l'ultima dose) o sostituito con un farmaco concomitante non proibito
• Terapia sistemica con corticosteroidi a una dose giornaliera > 15 mg di prednisone o equivalente (la precedente terapia con corticosteroidi deve essere interrotta o ridotta alla dose consentita almeno 7 giorni prima della registrazione allo studio)
• Citomegalovirus (CMV) PCR-positivo al basale
• Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o qualsiasi emorragia o sanguinamento di grado CTCAE v5.0 ≥ 3 entro 4 settimane prima dell'inizio del protocollo di studio
• Infezione da HBV o HCV. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV e HCV fino a 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio utilizzando il pannello di laboratorio del virus dell'epatite di routine. I pazienti positivi per HBsAg o HBcAb saranno idonei se negativi per HBV-DNA (questi pazienti devono ricevere una terapia antivirale profilattica per HBV). I pazienti positivi per anticorpi anti-HCV saranno idonei se negativi per HCV-RNA
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci testati, classi di farmaci testati o eccipienti nella formulazione
• Abuso di sostanze o condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio
• Pazienti in gravidanza

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane prima di assumere il trattamento in studio. Nei casi di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up (livello di FSH nell'intervallo postmenopausale) è accettabile
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente
  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%) - ad esempio, anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica. Nota: nei casi di utilizzo di contraccettivi orali, le donne devono essere state stabili, assumendo la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio
  • Le donne sono considerate in postmenopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (cioè età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sono state sottoposte a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia ), isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane fa. Nei casi di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.
• Uomini sessualmente attivi, a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento con i farmaci oggetto dello studio (gli uomini non devono procreare in questo periodo). Un preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati durante i rapporti per impedire la somministrazione del farmaco attraverso lo sperma.