Vemurafenib más copanlisib en cánceres de tiroides refractarios al yodo radiactivo (RAIR)

Criterios de inclusión:

• Carcinoma de tiroides de origen folicular confirmado histológica o citológicamente (incluidos los subtipos papilar, folicular y pobremente diferenciado y sus respectivas variantes).
• Una muestra de tumor (tumores primarios, recurrentes o metastásicos) que posea una mutación BRAF V600, según lo confirmado en un laboratorio certificado por CLIA o usando un ensayo aprobado por la FDA
• Enfermedad medible por RECIST v1.1 (los tumores en campos previamente irradiados pueden considerarse medibles si hay evidencia de progresión del tumor después del tratamiento con radiación)

• Enfermedad RAIR, definida por cualquiera de los siguientes:

  • Una lesión metastásica que no es ávida de RAI en una gammagrafía de diagnóstico con yodo radiactivo
  • Una lesión ávida de RAI que permaneció estable en tamaño o progresó a pesar del tratamiento con RAI antes de ingresar a este estudio (no hay limitaciones de tamaño para la lesión índice utilizada para satisfacer este criterio de ingreso)
  • La presencia de al menos 1 lesión ávida de FDG

• No recibo de tratamiento por cáncer de tiroides, definido como:

  • Sin tratamiento con I-131 < 6 meses antes del inicio del protocolo (el momento de inicio del protocolo se define como el primer día de tratamiento farmacológico con vemurafenib y copanlisib); las actividades de diagnóstico de I-131 (0-10m Ci) están permitidas dentro de los 6 meses posteriores al inicio del protocolo
  • Sin radioterapia de haz externo <4 semanas antes del inicio del protocolo
  • Sin quimioterapia ni terapia dirigida, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa <4 semanas (o <5 vidas medias del fármaco) antes del inicio de este protocolo
• Edad de ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤ 2 o puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %
• Tejido del tumor primario o metástasis disponible para estudios correlativos. Se acepta un bloque de parafina o al menos 20 portaobjetos sin teñir (lo ideal es 30 portaobjetos sin teñir); si hay <20 portaobjetos sin teñir disponibles y no hay disponible un bloque de parafina, el paciente puede participar a discreción del investigador
• Capaz de tragar y retener una píldora administrada por vía oral sin anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Aceptar someterse a 2 biopsias de investigación de (a) lesión(es) maligna(s). El tejido tumoral obtenido antes del consentimiento del estudio o el tratamiento también se puede enviar en lugar de la realización de la primera biopsia previa al tratamiento si el investigador principal considera que es de suficiente cantidad/calidad/oportunidad (el tejido tumoral obtenido más de 3 años desde el momento del consentimiento del estudio sería no ser elegible). Los pacientes pueden estar exentos de la biopsia si (1) el investigador o la persona que realiza la biopsia juzga que no se puede acceder a ningún tumor para la biopsia, (2) el investigador o la persona que realiza la biopsia considera que la biopsia representa un riesgo demasiado grande para el paciente, o (3) el recuento de plaquetas del paciente es <100 000/mcL o el paciente no puede retirarse de manera segura de la terapia anticoagulante (si la terapia anticoagulante debe suspenderse temporalmente para el procedimiento de biopsia). Si el investigador considera que una segunda biopsia de investigación es de alto riesgo, el paciente puede estar exento de la segunda biopsia.

• Valores de laboratorio de cribado que cumplan los siguientes criterios:

  • WBC ≥ 2000/µL
  • Neutrófilos ≥ 1500/µL
  • Plaquetas ≥ 100 × 10^3/µL
  • Hemoglobina >9,0 g/dL
  • Lipasa ≤ 1,5 × LSN
  • AST/ALT ≤ 3 × LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total <3,0 mg/dL)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):

CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 / 82 x creatinina sérica en mg/dL

Varón CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 / 72 x creatinina sérica en mg/dL

Criterio de exclusión:

• Tumores cerebrales o leptomeníngeos metastásicos no tratados (se permiten tumores cerebrales o leptomeníngeos metastásicos tratados con radiación y/o cirugía)
• Neoplasia maligna anterior si se diagnostica y trata dentro de los 2 años posteriores al inicio del fármaco del ensayo (con la excepción de los cánceres de piel no melanoma o los cánceres en estadio I tratados con intención curativa). Los pacientes pueden incluirse si completaron la terapia para una neoplasia maligna previa > 2 años antes del inicio del fármaco. y actualmente no tienen evidencia de enfermedad
• Incapacidad para seguir una dieta baja en yodo o necesidad de un medicamento con alto contenido de yodo (amiodarona)
• Clase actual de insuficiencia cardíaca congestiva > 2, según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association
• Infarto de miocardio < 6 meses antes del inicio del protocolo
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo) o angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses)
• Hipertensión no controlada (presión arterial >150/90, a pesar del manejo médico óptimo)
• Diabetes mellitus tipo I o II no controlada, a juicio del investigador, o Hgb A1C >8,5
• Evento trombótico arterial o venoso o evento embólico, como un accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, dentro de los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio
• Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea (se permiten heridas que no cicatrizan relacionadas con tumores)
• Infecciones activas clínicamente graves CTCAE v5.0 grado >2
• Antecedentes de afección concurrente de enfermedad pulmonar intersticial y/o función pulmonar gravemente deteriorada
• Antecedentes conocidos de infección por VIH (todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección del VIH hasta 28 días antes del inicio del estudio)
• Trastorno convulsivo que requiere medicación
• Terapia con un medicamento concomitante prohibido que no puede suspenderse temporalmente (al menos 2 semanas antes del inicio de vemurafenib más copanlisib hasta 1 semana después de la última dosis) o reemplazarse con un medicamento concomitante no prohibido
• Terapia sistémica con corticosteroides a una dosis diaria >15 mg de prednisona o equivalente (la terapia previa con corticosteroides debe interrumpirse o reducirse a la dosis permitida al menos 7 días antes del registro en el estudio)
• Citomegalovirus (CMV) PCR positivo al inicio
• Evidencia o antecedentes de una diátesis hemorrágica o cualquier hemorragia o sangrado CTCAE v5.0 grado ≥ 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del protocolo de estudio
• Infección por VHB o VHC. Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección de VHB y VHC hasta 28 días antes del inicio de la medicación del estudio utilizando el panel de laboratorio de rutina del virus de la hepatitis. Los pacientes positivos para HBsAg o HBcAb serán elegibles si son negativos para HBV-DNA (estos pacientes deben recibir terapia antiviral profiláctica contra el VHB). Los pacientes positivos para anticuerpos anti-HCV serán elegibles si son negativos para HCV-RNA
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos de prueba, clases de fármacos de prueba o excipientes en la formulación
• Abuso de sustancias o condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
• Pacientes que están embarazadas

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 6 meses posteriores a la última administración del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En los casos de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento (nivel de FSH en el rango posmenopáusico) es aceptable.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). La pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.
  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1 %), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico. Nota: En los casos de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables, con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
  • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (es decir, edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o han tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía). ), histerectomía total o ligadura de trompas hace al menos 6 semanas. En los casos de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación de niveles hormonales de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Hombres sexualmente activos, a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras están en tratamiento y durante 6 meses después de suspender el tratamiento con los medicamentos del estudio (los hombres no deben engendrar un hijo en este período). Los hombres vasectomizados también deben usar un condón durante las relaciones sexuales para evitar la administración del medicamento a través del semen.