Вемурафениб плюс копанлисиб при резистентном к радиоактивному йоду (RAIR) раке щитовидной железы

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный рак щитовидной железы фолликулярного происхождения (включая папиллярные, фолликулярные и низкодифференцированные подтипы и их соответствующие варианты).
• Образец опухоли (первичной, рецидивирующей или метастатической опухоли), имеющей мутацию BRAF V600, подтвержденную в лаборатории, сертифицированной CLIA, или с помощью анализа, одобренного FDA.
• Заболевание, поддающееся измерению по RECIST v1.1 (опухоли в ранее облученных полях можно считать измеримыми, если есть признаки прогрессирования опухоли после лучевой терапии)

• Заболевание RAIR, определяемое любым из следующих признаков:

  • Метастатическое поражение, которое не является RAI-активным при диагностическом сканировании с радиоактивным йодом.
  • RAI-зависимое поражение, которое оставалось стабильным по размеру или прогрессировало, несмотря на лечение RAI до включения в это исследование (для индексного поражения, используемого для удовлетворения этого критерия включения, нет ограничений по размеру).
  • Наличие не менее 1 FDG-зависимого очага

• Отсутствие получения лечения от рака щитовидной железы, определяемого как:

  • Отсутствие терапии I-131 менее чем за 6 мес до начала протокола (время начала протокола определяется как первый день медикаментозной терапии вемурафенибом и копанлисибом); диагностическая активность I-131 (0-10 м Ки) разрешена в течение 6 месяцев после начала протокола
  • Отсутствие дистанционной лучевой терапии <4 недель до начала протокола
  • Никакой химиотерапии или таргетной терапии, включая ИТК, <4 недель (или <5 периодов полураспада препарата) до начала этого протокола
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус производительности ECOG ≤ 2 или показатель эффективности Карновского (KPS) ≥ 70%
• Ткань первичной опухоли или метастазы доступны для коррелятивного исследования. Приемлем либо парафиновый блок, либо не менее 20 неокрашенных предметных стекол (в идеале 30 неокрашенных предметных стекол); если доступно <20 неокрашенных предметных стекол и парафиновый блок недоступен, пациент может участвовать в исследовании по усмотрению исследователя.
• Способен проглотить и удержать таблетку, введенную перорально, без каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника
• Согласитесь пройти 2 исследовательские биопсии (а) злокачественных поражений. Опухолевая ткань, полученная до согласия на исследование или лечения, также может быть представлена ​​вместо проведения первой биопсии перед лечением, если главный исследователь сочтет ее достаточной по количеству/качеству/своевременности (опухолевая ткань, полученная более чем через 3 года с момента согласия на исследование, будет не иметь права). Пациенты могут быть освобождены от биопсии, если (1) исследователь или лицо, проводящее биопсию, считает, что опухоль недоступна для биопсии, (2) исследователь или лицо, проводящее биопсию, считает, что биопсия представляет слишком большой риск для пациента, или (3) количество тромбоцитов у пациента составляет <100 000/мкл, или пациент не может быть безопасно удален с антикоагулянтной терапии (если антикоагулянтную терапию необходимо временно приостановить для процедуры биопсии). Если исследователь считает повторную исследовательскую биопсию сопряженной с высоким риском, пациент может быть освобожден от повторной биопсии.

• Скрининговые лабораторные значения, отвечающие следующим критериям:

  • Лейкоциты ≥ 2000/мкл
  • Нейтрофилы ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 × 10^3/мкл
  • Гемоглобин >9,0 г/дл
  • Липаза ≤ 1,5 × ВГН
  • АСТ/АЛТ ≤ 3 × ВГН
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть <3,0 мг/дл)
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):

Женский CrCl = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85/82 x креатинин сыворотки в мг/дл

CrCl у мужчин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00/72 x креатинин сыворотки в мг/дл

Критерий исключения:

• Нелеченные метастатические опухоли головного мозга или лептоменингеальные опухоли (допускаются метастатические опухоли головного мозга или лептоменингеальные опухоли, леченные лучевой терапией и/или хирургическим путем)
• Злокачественное новообразование в анамнезе, если оно диагностировано и лечится в течение 2 лет после начала лечения (за исключением немеланомного рака кожи или рака I стадии, леченного с лечебной целью). Пациенты могут быть включены, если они завершили терапию предшествующего злокачественного новообразования более чем за 2 года до начала лечения. и в настоящее время не имеют признаков заболевания
• Неспособность соблюдать диету с низким содержанием йода или потребность в лекарствах с высоким содержанием йода (амиодарон)
• Текущий класс застойной сердечной недостаточности> 2, согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Инфаркт миокарда < 6 месяцев до начала протокола
• Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя) или впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 месяцев)
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление >150/90, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение)
• Неконтролируемый сахарный диабет I или II типа, по оценке исследователя, или уровень Hgb A1C >8,5.
• Артериальные или венозные тромботические явления или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
• Длительно не заживающая рана, язва или перелом кости (допускаются длительно незаживающие раны, связанные с опухолью)
• Активные, клинически серьезные инфекции CTCAE v5.0 степени >2
• Наличие в анамнезе сопутствующего состояния интерстициального заболевания легких и/или тяжелого нарушения функции легких
• Известный анамнез ВИЧ-инфекции (все пациенты должны пройти скрининг на ВИЧ за 28 дней до начала исследования)
• Судорожное расстройство, требующее медикаментозного лечения
• Терапия запрещенным сопутствующим препаратом, которую нельзя временно приостановить (по крайней мере, за 2 недели до начала приема вемурафениба плюс копанлисиб и до 1 недели после приема последней дозы) или заменить незапрещенным сопутствующим препаратом
• Системная кортикостероидная терапия в суточной дозе >15 мг преднизолона или эквивалента (предыдущая кортикостероидная терапия должна быть прекращена или снижена до разрешенной дозы не менее чем за 7 дней до регистрации в исследовании)
• Цитомегаловирус (ЦМВ) ПЦР-положительный на исходном уровне
• Доказательства или история геморрагического диатеза или любого кровоизлияния или кровотечения CTCAE v5.0 степени ≥ 3 в течение 4 недель до начала протокола исследования
• Инфекция ВГВ или ВГС. Все пациенты должны пройти скрининг на ВГВ и ВГС не позднее, чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием рутинной лабораторной панели вируса гепатита. Пациенты с положительным результатом на HBsAg или HBcAb будут иметь право на участие, если они отрицательны на ДНК ВГВ (эти пациенты должны получать профилактическую противовирусную терапию ВГВ). Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС будут иметь право на участие, если они отрицательны на РНК ВГС.
• Известная гиперчувствительность к любому из испытуемых препаратов, классов испытуемых препаратов или вспомогательных веществ в составе.
• Злоупотребление психоактивными веществами или медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
• Пациенты, которые беременны

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за 6 недель до начала лечения. В случаях только овариэктомии это допустимо только в том случае, если репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов (уровень ФСГ в постменопаузальном диапазоне).
  • Мужская стерилизация (минимум за 6 месяцев до скрининга). Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.
  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали или внутриматочной системы или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция. Примечание. В случаях использования оральных контрацептивов женщины должны были находиться в стабильном состоянии, принимая одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
  • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (т. ), тотальная гистерэктомия или перевязка маточных труб не менее 6 недель назад. В случаях только овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения исследуемыми препаратами (мужчины не должны быть отцами в этот период). Мужчины, подвергшиеся вазэктомии, также должны использовать презерватив во время полового акта, чтобы предотвратить попадание препарата через сперму.