胃食道逆流症患者における新規マイクロバイオーム治療薬の忍容性研究

はじめにおよび背景 GERD は、米国の人口の約 3 分の 1 に見られます。 約 2,000 万から 4,500 万人が医師によって診断され、プロトンポンプ阻害薬 (PPI) と呼ばれる酸を減らす薬を毎日処方されています。 PPI は GERD を治すものではなく、多くの患者は適切な症状管理のために PPI を無期限に服用しています。 さらに、臨床医や研究者は、慢性的な PPI の使用と、慢性的な胃酸産生の減少による悪影響の可能性に関する懸念を特定しています。 PPI に合理的に関連する潜在的な副作用には、骨粗鬆症、骨折、肺炎、C. difficile 大腸炎、小腸細菌異常増殖 (SIBO)、低マグネシウム血症、ビタミン B-12 欠乏症、および鉄欠乏性貧血が含まれます。 公共メディアに現れる潜在的な PPI の副作用の頻繁な主張も、患者を不安にさせています。 最近の記事では、PPI を使用している患者の 46% が PPI の中止を望んでおり、残念ながら 39% が医師のアドバイスなしにやめようとしており、消化管出血、バレット食道、食道腺癌のリスクが高まっています。 C. difficile 感染のリスクがある患者、骨粗鬆症（高齢者）、小腸で細菌が異常増殖している患者など、その他の患者は、無期限に PPI を使用すべきではありません。 残念ながら、副作用を共有しない信頼できる治療法や適切な代替手段はありません。 ISOThrive は、独自の消化抵抗性炭水化物である ISOT-101 を製造しました。これは、マルトシルイソマルトオリゴ糖 (MIMO) の特定の処方であり、人間の消化管に一般的に生息する選択された細菌に栄養を与えるプレバイオティクスとして機能します。 MIMO は FDA General Recognized As Safe (GRAS) ステータスを取得しています。 農耕社会の黎明期以来、穀物はサワードウ発酵プロセスを使用してパンに変換されました. MIMO 分子は、一般にそのようなパンに見られます。 これらの形態のパンやその他の MIMO の供給源は、誤って毎日の食事から取り除かれたため、前の世代で保護的な役割を果たした可能性のある選択的なバクテリアに栄養を与えることができなくなりました。

研究の根拠 これは遠隔研究です。 オフィスへの訪問は不要です。 この研究の目的と有効性のエンドポイントは、GERD 患者が ISOT-101 に耐えられるかどうかを評価することです。 さらに、GERD 症状を測定するための ReQuest 検証済みアンケートの使用法と、検証済み SF-36 生活の質 (QoL) アンケートの使用法が調査されます。 各サブジェクトは、独自のコントロールとして機能します。 プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）のオンおよびオフの両方の対象における相対的耐性を比較する。 PPI の経験がなく、現在 PPI を服用しており、歴史的に PPI を服用している被験者は、ReQuest スコアと QoL スコアで評価されます。 さらに、調査測定は、PPI に応答しない 10 人の被験者のサブセットで行われます。 これらは、上記のグループの統計分析には含まれません。 この研究の第 3 のエンドポイントは、発生した関連する有害事象を評価することです。

試験デザイン 試験材料は ISOT-101 です。 これは、スクロースとマルトースのバクテリア発酵/生物変換によって生成される、約 90% の純度のマルトシル-イソマルト-オリゴ糖 (MIMO) プレバイオティック シロップです。 就寝前に1日1g服用します。

被験者は以前にGERDと診断されており、次の4つのグループのいずれかに分類されます。

1. -現在PPI療法を受けておらず、PPIを服用していない症状のある被験者。
2. 以前のPPI療法（QDまたはBIDのいずれか）に反応し、少なくとも4週間PPIを使用していない、現在PPI療法を受けていない症状のある被験者。
3. -現在PPI療法（QDまたはBIDのいずれか）を受けている症状のある被験者で、PPIに対する部分応答者です。
4. PPIの恩恵を受けておらず、少なくとも4週間PPIを服用していない10人の症状のある被験者。

すべての被験者は、ReQuestで検証されたGERD固有のアンケートによって決定されるアクティブなGERD症状を持っています。 この研究は、各被験者が独自のコントロールとして機能するように設計されているため、プラセボ群はありません. 各被験者は、プロトコルに従ってISOT-101を受け取ります。 GERD 患者の募集は、消化器専門医、プライマリケア医、および一般広告からの紹介によって行われます。 各候補者には、研究に登録するために研究コーディネーターに連絡する方法に関する情報が提供されます。 目標は、スクリーニング段階の後に、PPI に応答しなかった 10 人の被験者を含む 110 人の被験者を評価することです。 すべての被験者は、このプロトコルで説明されている適格基準に従って、研究コーディネーターによってスクリーニングされます。

この研究には 2 つのフェーズが設計されています。 フェーズ 1 はスクリーニング フェーズ (SP) です。 フェーズ 2 は、忍容性フェーズ (TP) です。 被験体は、毎日のＧＥＲＤ症状アンケート、ＲｅＱｕｅｓｔ Ｓｈｏｒｔ Ｖｅｒｓｉｏｎを、研究を通して毎日取るように指示される。 5 つの時点で、比較および統計分析のために特定のスコアが確立されます。 これらのタイムポイントは次のとおりです。(1) SP7 - ISOT-101 を使用しない現在の治療 (存在する場合) のベースライン。 (2) TP7 - 現在の治療法 (もしあれば) と ISOT-101 の両方で 1 週間。 (3) TP14 - 現在の治療法 (もしあれば) と ISOT-101 の両方で 2 週間。 (4) TP21 - 現在の治療法 (もしあれば) と ISOT-101 の両方で 3 週間。 (5)) TP28 - 現在の治療法 (もしあれば) と ISOT-101 の両方で 4 週間。 これらの各時点で、被験者は ReQuest Long Version および SF-36 Health Survey QoL 検証済みアンケートにも記入します。 ReQuest ロング バージョンが必要な日には、ReQuest ショート バージョンを完了する必要はありません。 被験者は、研究参加中、すべてのGERD薬（PPI、H-2アンタゴニスト、制酸剤）の使用を報告します。

登録 スクリーニング段階では、十分な数の個人をスクリーニングする必要があります。疾患固有の検証済みアンケートを使用して、約 110 人の適格な被験者を獲得し、試験の忍容性段階に参加し、おそらく完了する必要があります。 募集にはプライマリケア医および/または消化器内科医が関与する場合があり、IRB が承認した研究情報を GERD の症状のある患者が利用できるようにします。 そのような患者には、PPI 療法を受けている部分応答者が含まれます。 PPIに反応したが、以前に少なくとも4週間PPI療法を中止したことがある人; PPI 療法を受けていない被験者、および PPI の恩恵を受けておらず、少なくとも 4 週間 PPI 療法を受けていない 10 人の被験者。 研究の科学的完全性、規制の受容性、または被験者の安全性を危険にさらさないように、包含および除外基準からの逸脱は許可されません。 したがって、プロトコルで指定されている基準を順守することが不可欠です。

すべての被験者は、研究に参加する前に、21 CRF Part 50 および医療保険の携行性と説明責任に関する法律 (HIPAA) の両方の要件に準拠する、IRB が承認したインフォームド コンセントまたは電子同意に署名する必要があります。

試験の期間は、署名された書面によるインフォームド コンセント (または電子同意) が忍容性フェーズの 28 日目までに提供された日付として、各被験者に対して定義されます。 研究への合計参加は、最大8週間続く場合があります。 最終的な分析では、同等の性別分布が求められるため、忍容性フェーズを完了する男性対女性 (または女性対男性) の被験者の比率は、全体の 60% に制限されます。

併用薬およびウォッシュアウト期間 GERD 薬: 現在 PPI 療法 (QD または BID) を受けており、PPI に対する部分応答者である被験者は、必要に応じて研究全体を通して PPI を服用し続けることができます。 登録前に PPI を服用していない被験者も、必要に応じて PPI を服用できます。 制酸剤またはH-2拮抗薬は、この研究の実施中、必要に応じて定期的または断続的に服用することができます. 被験者が服用したすべてのGERD関連の薬は、毎日の電子調査で毎日記録する必要があります。

プレバイオティクスおよび/またはプロバイオティクス サプリメント: 登録された被験者は、研究のスクリーニング段階に入る 2 週間前に、すべてのプレバイオティクスおよび/またはプロバイオティクス サプリメントの摂取を中止する必要があります。 被験者は、忍容性フェーズの 28 日目まで、プレバイオティクスまたはプロバイオティクスのサプリメントの摂取を控える必要があります。

睡眠薬: 睡眠障害の薬を服用している登録被験者は、同意時に安定した用量を使用し、忍容性フェーズの 28 日目までその用量を継続する必要があります。

抗生物質：被験者は、同意に署名する前の6か月以内、または研究への参加中のいつでも抗生物質を服用してはなりません。 研究参加中に被験者に抗生物質が処方された場合、被験者は研究を中止し、毎日のISOT-101を直ちに中止する必要があります。

すべての治験薬サシェ（使用済みおよび未使用）は、製品説明責任のために治験責任医師に返却する必要があります。

科目研究フローのプロセス

インフォームドコンセントプロセスが完了する前に、研究関連の活動は行われず、被験者データは収集されません。

スクリーニングフェーズ (SP):

SP に参加するには、被験者は以前に GERD と診断されていて、現在の治療または治療を受けていない状態で症状があり、上記のセクション 4.0 に記載されている 4 つの研究グループのいずれかに該当する必要があります。 SPは7日間持続します。 SP 中のいずれの時点でも適格でない被験者は、忍容性フェーズ (TP) に移行することはできません。 TP は、ISOT-101 の初回投与から 28 日間続きます。

SP の 7 日目に続いて、毎日の ReQuest ショート バージョン スコアの平均を使用してベースライン スコアを確立し、被験者が GERD 症状を経験していることを確認します。 ReQuest Short Version (RQ) 平均スコアが >= 3.37 (90 パーセンタイル) または ReQuest GI (RQ-GI) 平均スコアが >=0.95 である被験者は、忍容性フェーズに移行する資格があります。 ReQuest Short Version SP1-SP7 の平均と SF-36 がベースラインとして機能します。 治験責任医師は、治験スタッフが被験者に連絡する前に、適格性を確認します。

適格性が PI によって確認されると、研究コーディネーターは被験者に通知し、被験者が研究の継続を希望していることを確認します。 確認後、研究コーディネーターは次のことを行います。

• 併用薬の見直し
• 有害事象の収集
• 学習の残りのカレンダーを確認する
• ISOT-101の毎日の投与に関する指示を提供する
• 郵送先住所の確認
• 被験者への ISOT-101 の 30 日分の出荷を手配する ISOT-101 の出荷/受領にかかる時間の長さによっては、SP の 7 日目と TP の 1 日目の間に最大 7 暦日かかる場合があります。

忍容性フェーズ (TP)

被験者は、次のように現在のGERD治療を受けます。

• PPI療法QDまたはBIDを使用している場合、PPIは、研究を開始する前に、被験者が習慣的に服用しているように服用する必要があります。
• H-2アンタゴニストまたは制酸剤を使用している場合、被験者は必要に応じてこれらの薬を研究全体で継続できます。

すべてのGERD薬およびその他の薬は、電子調査によって毎日記録されます。

• ISOT-101 は毎日就寝時に服用します (1 日 1 袋)。 これは、就寝前 (すすぎなし、歯磨き後) に最後に飲み込まれるものになります。主要評価項目として、ISOT-101 の忍容性が評価されます。 さらに、ReQuest Short Version GERD 症状スコア (RQ、RQ-GI および RQ-WSO) と SF-36 スコアの変化は、すべての被験者、および 4 週間すべてを完了した被験者のサブグループについて評価されます。プロトコル。 時点 1 と時点 2 の間の ReQuest 症状スコアまたは SF-36 スコアの変化が、この評価の基礎となります。 さらなる評価には、これら2つの時点を使用した4つの被験者サブグループにおけるISOT-101の忍容性の比較が含まれます。

研究の安全性エンドポイントは、研究中に報告または観察された有害事象が適切に記録されるようにすることです。