Tolerabilitetsstudie av en ny mikrobiomterapi hos personer med gastroesofageal refluxsjukdom

Inledning och bakgrund GERD finns hos ungefär en tredjedel av befolkningen i USA. Cirka 20 till 45 miljoner människor har diagnostiserats av en läkare och har ordinerats dagliga syrareducerande mediciner som kallas protonpumpshämmare (PPI), som är grundpelaren i medicinsk behandling för GERD. PPI:er botar inte GERD och många patienter tar dem på obestämd tid för adekvat symtomkontroll. Dessutom har läkare och forskare identifierat farhågor med avseende på kronisk PPI-användning och de eventuella negativa effekterna på grund av kroniskt minskad magsyraproduktion. De potentiella negativa effekterna med rimlig koppling till PPI inkluderar osteoporos, frakturer, lunginflammation, C. difficile kolit, bakteriell överväxt i tunntarmen (SIBO), hypomagnesemi, vitamin B-12-brist och järnbristanemi. De frekventa påståendena om potentiella PPI-biverkningar som visas i offentliga medier har också oroat patienter. I en ny artikel vill 46 % av patienterna på PPI avbryta dem och 39 % har tyvärr försökt göra det utan medicinsk rådgivning, vilket ökar risken för GI-blödning, Barretts matstrupe och esofagusadenokarcinom. Andra patienter, såsom de som löper risk för C. difficile-infektion, osteoporos (äldre), patienter med bakteriell överväxt i tunntarmen, bland annat, bör inte gå på PPI på obestämd tid. Tyvärr har det inte funnits något tillförlitligt botemedel eller adekvat alternativ som inte delar negativa effekter. ISOThrive har producerat en proprietär matsmältningsresistent kolhydrat, ISOT-101, en specifik formulering av maltosyl-isomalto-oligosackarider (MIMO), som fungerar som en prebiotisk och matar utvalda bakterier som vanligtvis lever i det mänskliga mag-tarmkanalen. MIMO har en FDA-status som är allmänt erkänd som säker (GRAS). Sedan gryningen av agrara samhällen omvandlades spannmål till bröd med hjälp av en surdegsjäsningsprocess. MIMO-molekyler finns i allmänhet i sådana bröd. Dessa former av bröd och andra källor till MIMO har oavsiktligt tagits bort från den dagliga kosten och kan därför inte längre mata selektiva bakterier som kan ha spelat en skyddande roll för tidigare generationer.

Studiemotiv Detta är en distansstudie. Inga kontorsbesök krävs. Syftet och effektmåttet med denna studie är att bedöma om GERD-patienter tolererar ISOT-101. Dessutom kommer användningen av det ReQuest-validerade frågeformuläret för att mäta GERD-symtom att utforskas, liksom användningen av det validerade SF-36-enkätet för livskvalitet (QoL). Varje ämne fungerar som hans/hennes egen kontroll. Relativ tolerabilitet hos försökspersoner både på och av protonpumpshämmare (PPI) kommer att jämföras. Ämnen som är naiva till PPI, som för närvarande tar PPI och historiskt på PPI kommer att utvärderas med ReQuest och QoL poäng. Dessutom kommer enkätmätningar att göras på en undergrupp av 10 ämnen som inte svarar på PPI. Dessa kommer inte att ingå i den statistiska analysen med ovanstående grupper. En tertiär endpoint för denna studie är att bedöma alla relevanta biverkningar som inträffar.

Studiedesign Testmaterialet är ISOT-101. Det är en cirka 90 % ren maltosyl-isomalto-oligosackrid (MIMO) prebiotisk sirap framställd genom bakteriell fermentering/bioomvandling av sackaros och maltos. Det tas 1 g dagligen vid sänggåendet.

Försökspersoner kommer att tidigare ha diagnostiserats med GERD och kommer att falla in i en av följande fyra grupper:

1. Symtomatiska personer som för närvarande inte tar PPI-terapi och som är naiva till PPI.
2. Symtomatiska försökspersoner som för närvarande inte tar PPI-behandling som svarade på tidigare PPI-behandling (antingen QD eller BID) och som har varit avstängda PPI i minst fyra veckor.
3. Symtomatiska patienter som för närvarande tar PPI-behandling (antingen QD eller BID) som delvis svarar på PPI.
4. 10 symtomatiska försökspersoner som inte har haft någon nytta av PPI och inte har tagit PPI på minst 4 veckor.

Alla försökspersoner kommer att ha aktiva GERD-symtom enligt det ReQuest-validerade GERD-specifika frågeformuläret. Studien har utformats så att varje individ fungerar som sin egen kontroll så att det inte kommer att finnas någon placeboarm. Varje försöksperson kommer att få ISOT-101 enligt protokollet. Rekrytering till ämnen med GERD kommer att ske genom remisser från GI-specialister, primärvårdsläkare och allmän reklam. Varje kandidat kommer att få information om hur man kontaktar studiekoordinatorn för att anmäla sig till studien. Målet är att bedöma 110 försökspersoner efter screeningfasen, inklusive de 10 försökspersoner som inte svarade på PPI. Alla ämnen kommer att screenas enligt behörighetskriterierna som anges i detta protokoll av studiekoordinatorn.

Två faser har utformats i denna studie. Fas 1 är screeningfasen (SP). Fas 2 är tolerabilitetsfasen (TP). Försökspersonerna kommer att instrueras att besvara ett dagligt frågeformulär för GERD-symptom, ReQuest Short Version, dagligen under hela studien. Vid fem tidpunkter kommer specifika poäng att fastställas för jämförelse och statistisk analys. Dessa tidpunkter är: (1) SP7 - baslinje för aktuell terapi (om någon) utan ISOT-101; (2) TP7 - 1 vecka på både aktuell terapi (om någon) och ISOT-101; (3) TP14 - 2 veckor på både aktuell terapi (om någon) och ISOT-101; (4) TP21 - 3 veckor på både aktuell terapi (om någon) och ISOT-101; (5)) TP28 - 4 veckor på både aktuell behandling (om någon) och ISOT-101. Vid var och en av dessa tidpunkter kommer försökspersonerna också att fylla i ReQuest Long Version och SF-36 Health Survey QoL-validerade frågeformulär. De behöver inte fylla i ReQuest Short Version på dagar då ReQuest Long Version krävs. Försökspersoner kommer att rapportera all användning av alla GERD-läkemedel (PPI, H-2-antagonister, antacida) under hela sitt deltagande i studien.

Registrering Ett tillräckligt antal individer kommer att behöva screenas under screeningfasen, med användning av sjukdomsspecifika validerade frågeformulär för att ge cirka 110 kvalificerade försökspersoner för att gå in i och sannolikt slutföra tolerabilitetsfasen i studien. Rekrytering kan involvera primärvårdsläkare och/eller gastroenterologer som kommer att göra IRB-godkänd studieinformation tillgänglig för patienter som är symtomatiska för GERD. Sådana patienter kommer att inkludera de som delvis svarar på PPI-terapi; de som svarat på PPI, men som tidigare har avbrutit sin PPI-behandling i minst 4 veckor; de som är naiva till PPI-behandling och 10 försökspersoner som inte har haft någon nytta av PPI och inte har varit på PPI-behandling på minst 4 veckor. Avvikelser från inklusions- och uteslutningskriterierna kommer inte att tillåtas för att inte äventyra studiens vetenskapliga integritet, regulatoriska acceptans eller ämnessäkerhet. Därför är det viktigt att följa de kriterier som anges i protokollet.

Alla försökspersoner kommer att behöva underteckna ett IRB-godkänt informerat samtycke eller e-samtycke som uppfyller kraven i både 21 CRF Part 50 och Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) innan de går in i studien.

Studiens varaktighet definieras för varje försöksperson som det datum då ett undertecknat skriftligt informerat samtycke (eller e-samtycke) ges genom Tolerability Phase Day 28. Totalt deltagande i studien kan pågå i upp till 8 veckor. En jämförbar könsfördelning eftersträvas för den slutliga analysen, därför kommer förhållandet mellan manliga och kvinnliga (eller kvinnliga till manliga) försökspersoner som slutför tolerabilitetsfasen att begränsas till 60 % av totalen.

Samtidig medicinering och uttvättningsperioder GERD-mediciner: Försökspersoner som för närvarande tar PPI-behandling (antingen QD eller BID) som delvis svarar på PPI kan fortsätta att ta PPI under hela studien vid behov. Försökspersoner som inte tar PPI innan de registrerades kan också ta PPI vid behov. Antacida eller H-2-antagonister kan tas regelbundet eller intermittent efter behov under genomförandet av denna studie. Alla GERD-relaterade mediciner som tas av försökspersonen bör registreras dagligen via den dagliga elektroniska undersökningen.

Prebiotiska och/eller probiotiska kosttillskott: Inskrivna försökspersoner måste sluta ta alla prebiotiska och/eller probiotiska kosttillskott 2 veckor innan de går in i screeningfasen av studien. Försökspersoner måste avstå från att ta prebiotiska eller probiotiska kosttillskott under tolerabilitetsfas dag 28.

Sömnmedicin: Inskrivna försökspersoner som tar mediciner för sömnstörningar måste ha en stabil dos vid tidpunkten för samtycke och fortsätta med nämnda dos genom tolerabilitetsfas dag 28.

Antibiotika: Försökspersoner får inte ha tagit antibiotika inom 6 månader före undertecknandet av samtycke eller någon gång under deras deltagande i studien. Om antibiotika ordineras till försökspersonen under studiedeltagandet, måste försökspersonen dras ur studien och omedelbart avbryta daglig ISOT-101.

Alla studieproduktpåsar (använda och oanvända) måste returneras till Investigator för produktansvar.

Ämnesstudie Flödesprocess

Inga studierelaterade aktiviteter kommer att utföras och ingen ämnesdata kommer att samlas in innan processen för informerat samtycke har slutförts.

Screeningsfas (SP):

För att gå in i SP måste försökspersonerna tidigare ha diagnostiserats med GERD, vara symtomatiska på sin nuvarande terapi eller brist på terapi och tillhöra en av de 4 studiegrupperna som anges i avsnitt 4.0 ovan. SP kommer att pågå i 7 dagar. Ämnen som inte kvalificerar sig vid något tillfälle under SP kommer inte att tillåtas gå in i tolerabilitetsfasen (TP). TP kommer att pågå i 28 dagar, med början med den första dosen av ISOT-101.

Efter dag 7 av SP kommer genomsnittet av de dagliga ReQuest Short Version-poängen att användas för att fastställa en baslinjepoäng för att bekräfta att försökspersonen upplever GERD-symtom. Alla försökspersoner som har ett medelpoäng för ReQuest Short Version (RQ) på >= 3,37 (90 percentil) eller ReQuest GI (RQ-GI) medelpoäng >=0,95 på den kommer att vara berättigad att gå över till tolerabilitetsfasen. Genomsnittet för ReQuest Short Version SP1-SP7 och SF-36 kommer att fungera som baslinje. Utredaren kommer att verifiera behörigheten innan studiepersonalen kontaktar ämnet.

När behörigheten har verifierats av PI kommer studiekoordinatorn att informera försökspersonen och bekräfta att försökspersonen önskar fortsätta i studien. När den har bekräftats kommer studiekoordinatorn:

• Se över samtidig medicinering
• Samla in eventuella negativa händelser
• Granska kalendern för resten av studierna
• Ge instruktioner för daglig dosering av ISOT-101
• Bekräfta postadress
• Ordna för leverans av 30-dagars leverans av ISOT-101 till ämnet. Det kan gå upp till 7 kalenderdagar mellan SP Dag 7 och TP Dag 1 beroende på hur lång tid det tar att skicka/ta emot ISOT-101.

Tolerabilitetsfas (TP)

Försökspersoner kommer att ta sin nuvarande GERD-terapi enligt följande:

• Om på PPI-terapi QD eller BID, ska PPI tas som försökspersonen vanligtvis har tagit det innan studien påbörjas.
• Om patienten använder en H-2-antagonist eller antacida kan patienten fortsätta med dessa mediciner efter behov under hela studien.

Alla GERD-mediciner och andra mediciner kommer att registreras dagligen via den elektroniska enkäten.

• ISOT-101 tas dagligen vid sänggåendet (en dospåse per dag). Detta kommer att vara det sista som sväljs före sänggåendet (ingen sköljning och efter tandborstning). Som den primära endpointen kommer tolerabiliteten för ISOT-101 att bedömas. Dessutom kommer förändringar i ReQuest Short Version GERD-symptompoäng (RQ, RQ-GI och RQ-WSO) och SF-36-poäng att bedömas för alla försökspersoner såväl som för undergruppen av försökspersoner som fullföljde alla 4 veckors av protokollet. Förändringar i ReQuest-symtompoäng, eller SF-36-poäng, mellan tidpunkt 1 och tidpunkt 2 kommer att ligga till grund för denna bedömning. Ytterligare utvärdering kommer att inkludera jämförelse av ISOT-101-tolerabilitet i de 4 ämnesundergrupperna med användning av dessa två tidpunkter.

Säkerhetsmåttet för studien är att säkerställa att alla biverkningar som rapporteras eller observeras under studien registreras på lämpligt sätt.