Studio sulla tollerabilità di un nuovo microbioma terapeutico in soggetti con malattia da reflusso gastroesofageo

Introduzione e Background GERD si trova in circa un terzo della popolazione degli Stati Uniti. A circa 20-45 milioni di persone è stata diagnosticata da un medico e sono stati prescritti farmaci giornalieri per la riduzione dell'acido chiamati inibitori della pompa protonica (PPI), che sono il cardine della terapia medica per GERD. Gli IPP non curano la MRGE e molti pazienti li assumono a tempo indeterminato per un adeguato controllo dei sintomi. Inoltre, medici e ricercatori hanno individuato preoccupazioni in merito all'uso cronico di PPI e ai possibili effetti avversi che ne derivano a causa della diminuzione cronica della produzione di acido gastrico. I potenziali effetti avversi con una ragionevole associazione con gli IPP includono osteoporosi, fratture, polmonite, colite da C. difficile, proliferazione batterica dell'intestino tenue (SIBO), ipomagnesemia, carenza di vitamina B-12 e anemia da carenza di ferro. Anche le frequenti affermazioni di potenziali effetti avversi degli IPP che appaiono nei media pubblici hanno preoccupato i pazienti. In un recente articolo, il 46% dei pazienti che assumono PPI desidera interromperli e il 39% purtroppo ha provato a farlo senza consiglio medico, aumentando il rischio di sanguinamento gastrointestinale, esofago di Barrett e adenocarcinoma esofageo. Altri pazienti, come quelli a rischio di infezione da C. difficile, osteoporosi (anziani), pazienti con proliferazione batterica dell'intestino tenue, tra gli altri, non dovrebbero assumere PPI a tempo indeterminato. Sfortunatamente, non esiste una cura affidabile o un'alternativa adeguata che non condivida effetti avversi. ISOThrive ha prodotto un carboidrato brevettato resistente alla digestione, ISOT-101, una formulazione specifica di maltosil-isomalto-oligosaccaridi (MIMO), che funge da prebiotico, alimentando batteri selezionati che abitano comunemente il tratto gastrointestinale umano. MIMO ha uno stato FDA generalmente riconosciuto come sicuro (GRAS). Sin dagli albori delle società agrarie, i cereali venivano convertiti in pane mediante un processo di fermentazione a lievitazione naturale. Le molecole MIMO si trovano generalmente in tali tipi di pane. Queste forme di pane e altre fonti di MIMO sono state inavvertitamente rimosse dalla dieta quotidiana e quindi non possono più nutrire batteri selettivi che potrebbero aver svolto un ruolo protettivo per le generazioni precedenti.

Razionale dello studio Questo è uno studio remoto. Non sono richieste visite in ufficio. Lo scopo e l'endpoint di efficacia di questo studio è valutare se i pazienti con GERD tollerano ISOT-101. Inoltre, verrà esplorato l'uso del questionario convalidato ReQuest per misurare i sintomi della GERD, nonché l'uso del questionario sulla qualità della vita (QoL) SF-36 convalidato. Ogni soggetto funge da proprio controllo. Verrà confrontata la tollerabilità relativa nei soggetti con e senza inibitori della pompa protonica (PPI). I soggetti naïve ai PPI, che attualmente assumono PPI e storicamente su PPI saranno valutati con punteggi ReQuest e QoL. Inoltre, le misurazioni del sondaggio verranno effettuate su un sottoinsieme di 10 soggetti che non rispondono agli IPP. Questi non saranno inclusi nell'analisi statistica con i gruppi di cui sopra. Un endpoint terziario di questo studio è valutare eventuali eventi avversi rilevanti che si verificano.

Disegno dello studio Il materiale di prova è ISOT-101. È uno sciroppo prebiotico di maltosil-isomalto-oligosaccaride (MIMO) puro al 90% circa, prodotto mediante fermentazione batterica/bio-conversione di saccarosio e maltosio. Si prende 1 g al giorno prima di coricarsi.

I soggetti saranno stati precedentemente diagnosticati con GERD e rientreranno in uno dei seguenti quattro gruppi:

1. Soggetti sintomatici che attualmente non assumono terapia con PPI e che sono naive agli IPP.
2. Soggetti sintomatici che attualmente non assumono terapia con PPI che hanno risposto a una precedente terapia con PPI (QD o BID) e che sono stati senza PPI per almeno quattro settimane.
3. Soggetti sintomatici attualmente in terapia con PPI (QD o BID) che rispondono parzialmente agli IPP.
4. 10 soggetti sintomatici che non hanno tratto beneficio dagli IPP e non hanno assunto IPP da almeno 4 settimane.

Tutti i soggetti presenteranno sintomi di GERD attivi come determinato dal questionario specifico GERD convalidato da ReQuest. Lo studio è stato progettato in modo che ogni soggetto funga da controllo proprio, quindi non ci sarà un braccio placebo. Ogni soggetto riceverà ISOT-101 secondo il protocollo. Il reclutamento per i soggetti con GERD avverrà tramite invio di specialisti gastrointestinali, medici di base e pubblicità generale. Ad ogni candidato verranno fornite informazioni su come contattare il coordinatore dello studio per iscriversi allo studio. L'obiettivo è valutare 110 soggetti dopo la fase di screening, inclusi i 10 soggetti che non hanno risposto ai PPI. Tutti i soggetti saranno sottoposti a screening in base ai criteri di ammissibilità delineati in questo protocollo dal coordinatore dello studio.

In questo studio sono state progettate due fasi. La fase 1 è la fase di screening (SP). La fase 2 è la fase di tollerabilità (TP). Ai soggetti verrà chiesto di rispondere quotidianamente a un questionario sui sintomi della GERD, la versione breve di ReQuest, ogni giorno durante lo studio. In cinque punti temporali, verranno stabiliti punteggi specifici per il confronto e l'analisi statistica. Questi punti temporali sono: (1) SP7 - basale sulla terapia attuale (se presente) senza ISOT-101; (2) TP7 - 1 settimana sia con la terapia attuale (se presente) che con ISOT-101; (3) TP14 - 2 settimane sia con la terapia attuale (se presente) che con ISOT-101; (4) TP21 - 3 settimane sia con la terapia attuale (se presente) che con ISOT-101; (5)) TP28 - 4 settimane sia con la terapia attuale (se presente) che con ISOT-101. In ciascuno di questi punti temporali, i soggetti completeranno anche i questionari convalidati ReQuest Long Version e SF-36 Health Survey QoL. Non è necessario che completino la versione breve di ReQuest nei giorni in cui è richiesta la versione lunga di ReQuest. I soggetti segnaleranno qualsiasi uso di tutti i farmaci GERD (PPI, H-2 antagonisti, antiacido) durante la loro partecipazione allo studio.

Arruolamento Un numero adeguato di individui dovrà essere sottoposto a screening durante la fase di screening, utilizzando questionari convalidati specifici per malattia per fornire circa 110 soggetti qualificati per entrare e probabilmente completare la fase di tollerabilità dello studio. Il reclutamento può coinvolgere medici di base e/o gastroenterologi che renderanno disponibili le informazioni sugli studi approvati dall'IRB ai pazienti sintomatici per GERD. Tali pazienti includeranno quei responder parziali in terapia con PPI; coloro che hanno risposto agli IPP, ma hanno precedentemente interrotto la terapia con IPP per almeno 4 settimane; coloro che sono naive alla terapia con PPI e 10 soggetti che non hanno avuto alcun beneficio dagli IPP e non sono stati in terapia con PPI per almeno 4 settimane. Non saranno consentite deviazioni dai criteri di inclusione ed esclusione per non compromettere l'integrità scientifica dello studio, l'accettabilità normativa o la sicurezza del soggetto. Pertanto, l'adesione ai criteri specificati nel protocollo è essenziale.

A tutti i soggetti sarà richiesto di firmare un consenso informato approvato dall'IRB o un consenso elettronico conforme ai requisiti di entrambi 21 CRF Part 50 e Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) prima di entrare nello studio.

La durata dello studio è definita per ciascun soggetto come la data in cui un consenso informato scritto firmato (o consenso elettronico) viene fornito attraverso il Giorno 28 della Fase di Tollerabilità. La partecipazione totale allo studio può durare fino a 8 settimane. Per l'analisi finale si cerca una distribuzione di genere comparabile, pertanto il rapporto tra soggetti maschi e femmine (o femmine e maschi) che completano la fase di tollerabilità sarà limitato al 60% del totale.

Farmaci concomitanti e periodi di washout Farmaci GERD: i soggetti attualmente in terapia con PPI (QD o BID) che rispondono parzialmente agli IPP possono continuare a prendere gli IPP durante lo studio, se necessario. I soggetti che non assumono PPI prima dell'arruolamento possono anche assumere PPI se necessario. Gli antiacidi o gli antagonisti H-2 possono essere assunti regolarmente o in modo intermittente secondo necessità durante lo svolgimento di questo studio. Tutti i farmaci correlati alla GERD assunti dal soggetto devono essere registrati quotidianamente tramite il sondaggio elettronico giornaliero.

Integratori prebiotici e/o probiotici: i soggetti arruolati devono interrompere l'assunzione di tutti gli integratori prebiotici e/o probiotici 2 settimane prima di entrare nella fase di screening dello studio. I soggetti devono astenersi dall'assumere integratori prebiotici o probiotici fino al giorno 28 della fase di tollerabilità.

Farmaci per il sonno: i soggetti iscritti che assumono farmaci per i disturbi del sonno devono assumere una dose stabile al momento del consenso e continuare a tale dose fino al giorno 28 della fase di tollerabilità.

Antibiotici: i soggetti non devono aver assunto antibiotici nei 6 mesi precedenti la firma del consenso o in qualsiasi momento durante la loro partecipazione allo studio. Se al soggetto vengono prescritti antibiotici durante la partecipazione allo studio, il soggetto deve essere ritirato dallo studio e interrompere immediatamente l'ISOT-101 giornaliero.

Tutte le bustine del prodotto in studio (usate e non utilizzate) devono essere restituite allo sperimentatore per la responsabilità del prodotto.

Processo di flusso di studio del soggetto

Nessuna attività correlata allo studio sarà svolta e nessun dato del soggetto sarà raccolto prima del completamento del processo di consenso informato.

Fase di screening (SP):

Per entrare nell'SP, i soggetti devono essere stati precedentemente diagnosticati con GERD, essere sintomatici sulla loro terapia attuale o mancanza di terapia e rientrare in uno dei 4 gruppi di studio indicati nella Sezione 4.0 sopra. L'SP avrà una durata di 7 giorni. I soggetti che non si qualificano in qualsiasi momento durante la SP non potranno passare alla Fase di tollerabilità (TP). Il TP durerà 28 giorni, a partire dalla prima dose di ISOT-101.

Dopo il giorno 7 di SP, verrà utilizzata la media dei punteggi giornalieri della versione breve di ReQuest per stabilire un punteggio di base per confermare che il soggetto presenta sintomi di GERD. Qualsiasi soggetto che abbia un punteggio medio ReQuest Short Version (RQ) >= 3,37 (90 percentile) o un punteggio medio ReQuest GI (RQ-GI) >= 0,95 sarà idoneo alla transizione alla Fase di tollerabilità. La media di ReQuest Short Version SP1-SP7 e SF-36 fungerà da riferimento. Lo sperimentatore verificherà l'idoneità prima che il personale dello studio contatti il ​​soggetto.

Una volta che l'idoneità è stata verificata dal PI, il coordinatore dello studio informerà il soggetto e confermerà che il soggetto desidera continuare nello studio. Una volta confermato, il coordinatore dello studio:

• Rivedere i farmaci concomitanti
• Raccogli eventuali eventi avversi
• Calendario di revisione per il resto dello studio
• Fornire istruzioni per il dosaggio giornaliero di ISOT-101
• Conferma l'indirizzo postale
• Organizzare la spedizione della fornitura di 30 giorni di ISOT-101 al soggetto Potrebbero trascorrere fino a 7 giorni di calendario tra il giorno 7 di SP e il giorno 1 di TP a seconda del periodo di tempo per la spedizione/ricezione di ISOT-101.

Fase di tollerabilità (TP)

I soggetti prenderanno la loro attuale terapia GERD come segue:

• Se in terapia con PPI QD o BID, allora il PPI deve essere assunto come il soggetto lo ha assunto abitualmente, prima di iniziare lo studio.
• Se su un H-2 antagonista o antiacido, allora il soggetto può continuare questi farmaci secondo necessità durante lo studio.

Tutti i farmaci GERD e altri farmaci verranno registrati quotidianamente tramite il sondaggio elettronico.

• ISOT-101 verrà assunto quotidianamente prima di coricarsi (una bustina al giorno). Questa sarà l'ultima cosa ingerita prima di coricarsi (senza risciacquo e dopo essersi lavati i denti) Come endpoint primario, verrà valutata la tollerabilità di ISOT-101. Inoltre, i cambiamenti nei punteggi dei sintomi GERD della versione breve di ReQuest (RQ, RQ-GI e RQ-WSO) e dei punteggi SF-36 saranno valutati per tutti i soggetti e per il sottogruppo di soggetti che hanno completato tutte le 4 settimane di il protocollo. I cambiamenti nei punteggi dei sintomi ReQuest, o punteggi SF-36, tra il punto temporale 1 e il punto temporale 2 saranno la base di questa valutazione. Un'ulteriore valutazione includerà il confronto della tollerabilità ISOT-101 nei 4 sottogruppi di soggetti utilizzando questi due punti temporali.

L'endpoint di sicurezza dello studio è garantire che tutti gli eventi avversi segnalati o osservati durante lo studio siano registrati in modo appropriato.