Tolerabilitetsstudie av et nytt mikrobiomterapi hos personer med gastroøsofageal reflukssykdom

Innledning og bakgrunn GERD finnes hos omtrent en tredjedel av befolkningen i USA. Omtrent 20 til 45 millioner mennesker har blitt diagnostisert av en lege og har blitt foreskrevet daglige syreduserende medisiner kalt protonpumpehemmere (PPI), som er bærebjelken i medisinsk behandling for GERD. PPI kurerer ikke GERD og mange pasienter tar dem på ubestemt tid for tilstrekkelig symptomkontroll. I tillegg har klinikere og forskere identifisert bekymringer med hensyn til kronisk PPI-bruk og de resulterende mulige negative effektene på grunn av kronisk redusert magesyreproduksjon. De potensielle bivirkningene med rimelig assosiasjon til PPI inkluderer osteoporose, frakturer, lungebetennelse, C. difficile kolitt, bakteriell overvekst av tynntarm (SIBO), hypomagnesemi, vitamin B-12-mangel og jernmangelanemi. De hyppige påstandene om potensielle PPI-bivirkninger som vises i offentlige medier har også bekymret pasienter. I en fersk artikkel ønsker 46 % av pasientene på PPI å seponere dem, og 39 % har dessverre forsøkt å gjøre det uten medisinsk råd, noe som øker risikoen for GI-blødninger, Barretts esophagus og adenokarsinom i spiserøret. Andre pasienter, slik som de med risiko for C. difficile-infeksjon, osteoporose (eldre), pasienter med bakteriell tynntarmsovervekst, blant annet, bør ikke gå på PPI på ubestemt tid. Dessverre har det ikke vært noen pålitelig kur eller tilstrekkelig alternativ som ikke deler uønskede effekter. ISOThrive har produsert et proprietært fordøyelsesresistent karbohydrat, ISOT-101, en spesifikk formulering av maltosyl-isomalto-oligosakkarider (MIMO), som fungerer som en prebiotisk og mater utvalgte bakterier som vanligvis lever i menneskets mage-tarmkanal. MIMO har en FDA-status som er generelt anerkjent som sikker (GRAS). Siden begynnelsen av agrariske samfunn ble korn omdannet til brød ved hjelp av en surdeigsgjæringsprosess. MIMO-molekyler finnes vanligvis i slike brød. Disse formene for brød og andre kilder til MIMO er utilsiktet fjernet fra det daglige kostholdet og kan derfor ikke lenger mate selektive bakterier som kan ha spilt en beskyttende rolle for tidligere generasjoner.

Studiebegrunnelse Dette er en fjernstudie. Ingen kontorbesøk er nødvendig. Formålet med og effektmålet med denne studien er å vurdere om GERD-pasienter tåler ISOT-101. I tillegg vil bruken av det ReQuest-validerte spørreskjemaet for å måle GERD-symptomer bli utforsket, samt bruk av det validerte SF-36-spørreskjemaet for livskvalitet (QoL). Hvert emne fungerer som hans/hennes egen kontroll. Relativ toleranse hos forsøkspersoner både på og av protonpumpehemmere (PPI) vil bli sammenlignet. Emner som er naive til PPI-er, tar PPI-er og historisk sett PPI-er, vil bli evaluert med ReQuest- og QoL-score. I tillegg vil undersøkelsesmålinger bli tatt på en undergruppe av 10 emner som ikke svarer på PPI. Disse vil ikke inngå i den statistiske analysen med ovennevnte grupper. Et tertiært endepunkt for denne studien er å vurdere eventuelle relevante uønskede hendelser som oppstår.

Studiedesign Testmaterialet er ISOT-101. Det er en omtrent 90 % ren maltosyl-isomalto-oligosakkarid (MIMO) prebiotisk sirup produsert ved bakteriell fermentering/biokonvertering av sukrose og maltose. Det tas 1 g daglig ved sengetid.

Forsøkspersoner vil tidligere ha blitt diagnostisert med GERD og vil falle inn i en av følgende fire grupper:

1. Symptomatiske personer som for tiden ikke tar PPI-behandling og som er naive til PPI.
2. Symptomatiske personer som for øyeblikket ikke tar PPI-behandling som var responsive på tidligere PPI-behandling (enten QD eller BID) og som har vært uten PPI i minst fire uker.
3. Symptomatiske personer som for tiden tar PPI-behandling (enten QD eller BID) som delvis responderer på PPI.
4. 10 symptomatiske forsøkspersoner som ikke har hatt noen nytte av PPI og ikke har tatt PPI på minst 4 uker.

Alle forsøkspersoner vil ha aktive GERD-symptomer som bestemt av det ReQuest-validerte GERD-spesifikke spørreskjemaet. Studien er designet for å ha hver enkelt person til å fungere som sin egen kontroll, slik at det ikke vil være noen placeboarm. Hvert forsøksperson vil motta ISOT-101 i henhold til protokollen. Rekruttering til fag med GERD vil skje ved henvisninger fra GI-spesialister, primærleger og generell annonsering. Hver kandidat vil få informasjon om hvordan man kan kontakte studiekoordinatoren for å melde seg på studiet. Målet er å vurdere 110 forsøkspersoner etter screeningfasen, inkludert de 10 forsøkspersonene som ikke responderte på PPI. Alle emner vil bli screenet i henhold til kvalifikasjonskriteriene som er angitt i denne protokollen av studiekoordinatoren.

To faser er designet i denne studien. Fase 1 er screeningsfasen (SP). Fase 2 er Tolerabilitetsfasen (TP). Forsøkspersonene vil bli bedt om å ta et daglig GERD-symptomspørreskjema, ReQuest Short Version, daglig gjennom hele studien. Ved fem tidspunkter vil spesifikke skårer bli etablert for sammenligning og statistisk analyse. Disse tidspunktene er: (1) SP7 - baseline på gjeldende terapi (hvis noen) uten ISOT-101; (2) TP7 - 1 uke på både gjeldende behandling (hvis noen) og ISOT-101; (3) TP14 - 2 uker på både gjeldende behandling (hvis noen) og ISOT-101; (4) TP21 - 3 uker på både gjeldende behandling (hvis noen) og ISOT-101; (5)) TP28 - 4 uker på både nåværende behandling (hvis noen) og ISOT-101. På hvert av disse tidspunktene vil forsøkspersonene også fylle ut ReQuest Long Version og SF-36 Health Survey QoL-validerte spørreskjemaer. De trenger ikke fullføre ReQuest Short Version på dager som ReQuest Long Version kreves. Forsøkspersonene vil rapportere all bruk av alle GERD-medisiner (PPI, H-2-antagonister, antacida) gjennom hele studiedeltakelsen.

Påmelding Et tilstrekkelig antall individer må screenes i løpet av screeningfasen, ved å bruke sykdomsspesifikke validerte spørreskjemaer for å gi omtrent 110 kvalifiserte personer til å gå inn i og sannsynligvis fullføre tolerabilitetsfasen av studien. Rekruttering kan involvere primærleger og/eller gastroenterologer som vil gjøre IRB-godkjent studieinformasjon tilgjengelig for pasienter som er symptomatisk for GERD. Slike pasienter vil inkludere de som delvis responderer på PPI-terapi; de som reagerte på PPI-er, men som tidligere har stoppet PPI-behandlingen i minst 4 uker; de som er naive til PPI-behandling, og 10 personer som ikke har hatt noen nytte av PPI-er og ikke har vært på PPI-behandling på minst 4 uker. Avvik fra inklusjons- og eksklusjonskriteriene vil ikke bli tillatt for ikke å sette den vitenskapelige integriteten til studien, regulatorisk aksept eller fagsikkerhet i fare. Derfor er overholdelse av kriteriene spesifisert i protokollen avgjørende.

Alle forsøkspersoner vil bli pålagt å signere et IRB-godkjent informert samtykke eller e-samtykke som samsvarer med kravene i både 21 CRF Part 50 og Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) før de går inn i studien.

Varigheten av studien er definert for hvert individ som datoen et signert skriftlig informert samtykke (eller e-samtykke) gis gjennom Tolerability Phase Day 28. Total deltakelse i studien kan vare i opptil 8 uker. En sammenlignbar kjønnsfordeling søkes for den endelige analysen, derfor vil forholdet mellom mannlige og kvinnelige (eller kvinnelige til mannlige) forsøkspersoner som fullfører tolerabilitetsfasen begrenses til 60 % av totalen.

Samtidige medisiner og utvaskingsperioder GERD-medisiner: Personer som for tiden tar PPI-behandling (enten QD eller BID) som delvis responderer på PPI kan fortsette å ta PPI gjennom hele studien etter behov. Personer som ikke tar PPI før de ble påmeldt kan også ta PPI etter behov. Antacida eller H-2-antagonister kan tas regelmessig eller med jevne mellomrom etter behov under gjennomføringen av denne studien. Alle GERD-relaterte medisiner tatt av forsøkspersonen bør registreres daglig via den daglige elektroniske undersøkelsen.

Prebiotiske og/eller probiotiske kosttilskudd: Registrerte forsøkspersoner må slutte å ta alle prebiotiske og/eller probiotiske kosttilskudd 2 uker før de går inn i screeningfasen av studien. Forsøkspersonene må avstå fra å ta prebiotiske eller probiotiske kosttilskudd gjennom Tolerabilitetsfase Dag 28.

Søvnmedisiner: Registrerte personer som tar medisiner for søvnforstyrrelser må ha en stabil dose på tidspunktet for samtykke og fortsette med nevnte dose gjennom Tolerabilitetsfase Dag 28.

Antibiotika: Forsøkspersonene må ikke ha tatt antibiotika innen 6 måneder før undertegning av samtykke eller på noe tidspunkt under deres deltagelse i studien. Hvis antibiotika foreskrives til forsøkspersonen under studiedeltakelsen, må forsøkspersonen trekkes fra studien og avslutte daglig ISOT-101 umiddelbart.

Alle studieproduktposer (brukte og ubrukte) må returneres til Investigator for produktansvar.

Fagstudieflytprosess

Ingen studierelaterte aktiviteter vil bli utført, og ingen emnedata vil bli samlet inn før fullføring av prosessen med informert samtykke.

Screeningsfase (SP):

For å gå inn i SP, må forsøkspersonene tidligere ha blitt diagnostisert med GERD, være symptomatisk på sin nåværende terapi eller mangel på terapi, og falle inn i en av de 4 studiegruppene nevnt i avsnitt 4.0 ovenfor. SP vil vare i 7 dager. Emner som ikke kvalifiserer seg på noe tidspunkt under SP vil ikke få gå inn i Tolerabilitetsfasen (TP). TP vil vare i 28 dager, og begynner med første dose av ISOT-101.

Etter dag 7 av SP, vil gjennomsnittet av de daglige ReQuest Short Version-skårene bli brukt til å etablere en baseline-score for å bekrefte at forsøkspersonen opplever GERD-symptomer. Ethvert emne som har en ReQuest Short Version (RQ) gjennomsnittlig poengsum på >= 3,37 (90 persentil) eller ReQuest GI (RQ-GI) gjennomsnittlig poengsum >=0,95 på den vil være kvalifisert til å gå over til tolerabilitetsfasen. Gjennomsnittet for ReQuest Short Version SP1-SP7 og SF-36 vil tjene som en baseline. Etterforskeren vil verifisere kvalifisering før studiepersonell kontakter faget.

Når kvalifikasjonen er bekreftet av PI, vil studiekoordinatoren informere faget og bekrefte at faget ønsker å fortsette i studiet. Når den er bekreftet, vil studiekoordinator:

• Gjennomgå samtidige medisiner
• Samle inn eventuelle uønskede hendelser
• Se gjennom kalenderen for resten av studiet
• Gi instruksjoner for daglig dosering av ISOT-101
• Bekreft postadresse
• Ordne for forsendelse av 30-dagers forsyning av ISOT-101 til emnet. Det kan være opptil 7 kalenderdager mellom SP Dag 7 og TP Dag 1 avhengig av hvor lang tid det tar å sende/motta ISOT-101.

Tolerabilitetsfase (TP)

Forsøkspersonene vil ta sin nåværende GERD-terapi som følger:

• Ved PPI-behandling QD eller BID, skal PPI tas slik forsøkspersonen vanligvis har tatt den før studien starter.
• Hvis du bruker en H-2-antagonist eller syrenøytraliserende middel, kan forsøkspersonen fortsette med disse medisinene etter behov gjennom hele studien.

Alle GERD-medisiner og andre medisiner vil bli registrert daglig via den elektroniske undersøkelsen.

• ISOT-101 tas daglig ved sengetid (en pose per dag). Dette vil være det siste som svelges før leggetid (ingen skylling og etter tannpuss) Som det primære endepunktet vil toleransen av ISOT-101 bli vurdert. I tillegg vil endringer i ReQuest Short Version GERD-symptomskåre (RQ, RQ-GI og RQ-WSO) og SF-36-skåre bli vurdert for alle fag, så vel som for undergruppen av forsøkspersoner som fullførte alle 4 uker av protokollen. Endringer i ReQuest symptomscore, eller SF-36 score, mellom tidspunkt 1 og tidspunkt 2 vil være grunnlaget for denne vurderingen. Ytterligere evaluering vil inkludere sammenligning av ISOT-101-tolerabilitet i de 4 fagundergruppene ved å bruke disse to tidspunktene.

Sikkerhetsendepunktet for studien er å sikre at alle uønskede hendelser som er rapportert eller observert i løpet av studien, blir korrekt registrert.