Studie snášenlivosti nového mikrobiomového terapeutického přípravku u subjektů s gastroezofageální refluxní chorobou

Úvod a pozadí GERD se vyskytuje asi u jedné třetiny populace USA. Asi 20 až 45 milionům lidí bylo diagnostikováno lékařem a denně jim byly předepsány léky snižující kyselost nazývané inhibitory protonové pumpy (PPI), které jsou základem léčebné terapie GERD. PPI neléčí GERD a mnoho pacientů je bere po neomezenou dobu pro adekvátní kontrolu symptomů. Kromě toho lékaři a výzkumníci identifikovali obavy týkající se chronického užívání PPI az toho vyplývajících možných nežádoucích účinků v důsledku chronické snížené produkce žaludeční kyseliny. Mezi potenciální nežádoucí účinky s rozumnou souvislostí s PPI patří osteoporóza, zlomeniny, pneumonie, kolitida C. difficile, přerůstání bakterií v tenkém střevě (SIBO), hypomagnezémie, nedostatek vitaminu B-12 a anémie z nedostatku železa. Častá tvrzení o potenciálních nežádoucích účincích PPI, která se objevují ve veřejnoprávních médiích, také znepokojila pacienty. V nedávném článku 46 % pacientů užívajících PPI je chce vysadit a 39 % se o to bohužel pokusilo bez lékařské rady, což zvyšuje riziko GI krvácení, Barrettova jícnu a adenokarcinomu jícnu. Jiní pacienti, jako například pacienti s rizikem infekce C. difficile, osteoporózy (starší pacienti), pacienti s přemnožením bakterií v tenkém střevě, mimo jiné, by neměli užívat PPI po neomezenou dobu. Bohužel neexistuje žádný spolehlivý lék nebo adekvátní alternativa, která by nesdílela nežádoucí účinky. ISOThrive vyrobil patentovaný sacharid odolný vůči trávení, ISOT-101, specifickou formulaci maltosyl-isomalto-oligosacharidů (MIMO), která slouží jako prebiotikum a vyživuje vybrané bakterie, které běžně obývají lidský GI trakt. MIMO má status FDA Generally Recognized As Safe (GRAS). Od úsvitu agrárních společností se obilí přeměňovalo na chléb pomocí kváskového fermentačního procesu. V takových chlebech se obecně nacházejí MIMO molekuly. Tyto formy chleba a další zdroje MIMO byly neúmyslně odstraněny z každodenní stravy, a tak již nemohou krmit selektivní bakterie, které mohly hrát ochrannou roli pro předchozí generace.

Zdůvodnění studie Toto je dálkové studium. Žádné návštěvy úřadu. Účelem a koncovým bodem účinnosti této studie je posoudit, zda pacienti s GERD tolerují ISOT-101. Kromě toho bude prozkoumáno použití validovaného dotazníku ReQuest k měření symptomů GERD a využití validovaného dotazníku kvality života (QoL) SF-36. Každý subjekt slouží jako jeho/její vlastní kontrola. Bude porovnána relativní snášenlivost u subjektů jak při zapnuté, tak při vypnuté léčbě inhibitory protonové pumpy (PPI). Subjekty naivní vůči PPI, aktuálně užívající PPI a historicky na PPI budou hodnoceny pomocí skóre ReQuest a QoL. Kromě toho budou měření v průzkumu provedena na podskupině 10 subjektů, které nereagují na PPI. Ty nebudou zahrnuty do statistické analýzy s výše uvedenými skupinami. Terciárním koncovým bodem této studie je posouzení jakýchkoli relevantních nežádoucích účinků, které se vyskytnou.

Návrh studie Testovacím materiálem je ISOT-101. Je to prebiotický sirup maltosyl-isomalto-oligosacharid (MIMO) z přibližně 90 % čistý, vyrobený bakteriální fermentací/biokonverzí sacharózy a maltózy. Užívá se 1 g denně před spaním.

Subjekty budou mít dříve diagnostikovanou GERD a budou spadat do jedné z následujících čtyř skupin:

1. Symptomatičtí jedinci, kteří v současné době neužívají léčbu PPI a kteří jsou vůči PPI naivní.
2. Symptomatičtí jedinci, kteří v současné době neužívají léčbu PPI, kteří reagovali na předchozí léčbu PPI (buď QD nebo BID) a kteří byli bez PPI po dobu alespoň čtyř týdnů.
3. Symptomatičtí jedinci, kteří v současné době užívají terapii PPI (buď QD nebo BID), kteří částečně reagují na PPI.
4. 10 symptomatických subjektů, které neměly žádný prospěch z PPI a neužívaly PPI po dobu alespoň 4 týdnů.

Všichni jedinci budou mít aktivní symptomy GERD, jak bylo určeno specifickým dotazníkem GERD validovaným ReQuest. Studie byla navržena tak, aby každý subjekt sloužil jako jeho vlastní kontrola, takže nebude žádné placebo. Každý subjekt obdrží ISOT-101 dle protokolu. Nábor pro subjekty s GERD bude na základě doporučení GI specialistů, lékařů primární péče a obecné reklamy. Každý uchazeč obdrží informace, jak kontaktovat studijního koordinátora pro zápis do studia. Cílem je posoudit 110 subjektů po fázi screeningu, včetně 10 subjektů, které nereagovaly na PPI. Všechny subjekty budou vyšetřovány podle kritérií způsobilosti vymezených v tomto protokolu koordinátorem studie.

Do této studie byly navrženy dvě fáze. Fáze 1 je fáze screeningu (SP). Fáze 2 je fáze snášenlivosti (TP). Subjekty budou instruovány, aby denně v průběhu studie užívaly denní dotazník symptomů GERD, zkrácenou verzi ReQuest. V pěti časových bodech budou stanovena konkrétní skóre pro srovnání a statistickou analýzu. Tyto časové body jsou: (1) SP7 - výchozí stav současné terapie (pokud existuje) bez ISOT-101; (2) TP7 - 1 týden na současné terapii (pokud existuje) a ISOT-101; (3) TP14 – 2 týdny na současné terapii (pokud existuje) a ISOT-101; (4) TP21 – 3 týdny na současné terapii (pokud existuje) a ISOT-101; (5)) TP28 - 4 týdny na současné terapii (pokud existuje) a ISOT-101. V každém z těchto časových bodů vyplní subjekty také validované dotazníky ReQuest Long Version a SF-36 Health Survey QoL. Nemusí dokončit ReQuest Short Version ve dnech, kdy je vyžadována ReQuest Long Version. Subjekty budou hlásit jakékoli použití všech léků proti GERD (PPI, antagonisté H-2, antacida) během jejich účasti ve studii.

Zařazení Přiměřený počet jedinců bude muset být vyšetřen během fáze screeningu pomocí validovaných dotazníků specifických pro onemocnění, aby se získalo přibližně 110 kvalifikovaných subjektů, které vstoupí a pravděpodobně dokončí fázi snášenlivosti studie. Nábor může zahrnovat lékaře primární péče a/nebo gastroenterology, kteří zpřístupní informace o studii schválené IRB pacientům se symptomy GERD. Mezi takové pacienty budou patřit ti, kteří částečně reagují na terapii PPI; ti, kteří reagovali na PPI, ale předtím ukončili léčbu PPI po dobu alespoň 4 týdnů; ti, kteří jsou naivní k terapii PPI, a 10 subjektů, které neměly žádný prospěch z PPI a nebyly na terapii PPI po dobu alespoň 4 týdnů. Odchylky od kritérií pro zařazení a vyloučení nebudou povoleny, aby neohrozily vědeckou integritu studie, regulační přijatelnost nebo bezpečnost subjektu. Proto je nezbytné dodržovat kritéria uvedená v protokolu.

Všechny subjekty budou muset před vstupem do studie podepsat informovaný souhlas nebo elektronický souhlas schválený IRB, který splňuje požadavky 21 CRF část 50 a zákona o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění (HIPAA).

Doba trvání studie je definována pro každý subjekt jako datum poskytnutí podepsaného písemného informovaného souhlasu (nebo elektronického souhlasu) prostřednictvím 28. dne fáze snášenlivosti. Celková účast ve studii může trvat až 8 týdnů. Pro konečnou analýzu se hledá srovnatelné rozdělení podle pohlaví, proto bude poměr mužů a žen (nebo žen a mužů), kteří dokončili fázi snášenlivosti, omezen na 60 % z celkového počtu.

Souběžná medikace a vymývací období Léky GERD: Subjekty, které v současné době užívají terapii PPI (buď QD nebo BID), které částečně reagují na PPI, mohou podle potřeby pokračovat v užívání PPI po celou dobu studie. Subjekty, které neužívají PPI před zapsáním, mohou také užívat PPI podle potřeby. Antacida nebo antagonisté H-2 mohou být užívány pravidelně nebo přerušovaně podle potřeby v průběhu provádění této studie. Všechny léky související s GERD užívané subjektem by měly být denně zaznamenávány prostřednictvím denního elektronického průzkumu.

Prebiotické a/nebo probiotické doplňky: Zařazené subjekty musí přestat užívat všechny prebiotické a/nebo probiotické doplňky 2 týdny před vstupem do screeningové fáze studie. Subjekty se musí zdržet užívání prebiotických nebo probiotických doplňků do 28. dne fáze snášenlivosti.

Léky na spaní: Zapsané subjekty užívající léky na poruchy spánku musí mít v době souhlasu stabilní dávku a pokračovat v této dávce až do 28. dne fáze snášenlivosti.

Antibiotika: Subjekty nesmějí užívat antibiotika během 6 měsíců před podpisem souhlasu nebo kdykoli během své účasti ve studii. Pokud jsou pacientovi během účasti ve studii předepsána antibiotika, musí být subjekt vyřazen ze studie a okamžitě přerušit denní ISOT-101.

Všechny sáčky s produktem studie (použité i nepoužité) musí být vráceny zkoušejícímu k odpovědnosti za produkt.

Proces toku předmětu studia

Před dokončením procesu informovaného souhlasu nebudou prováděny žádné činnosti související se studií a nebudou shromažďovány žádné údaje o subjektech.

Screeningová fáze (SP):

Aby mohli vstoupit do SP, musí mít subjekty již dříve diagnostikovanou GERD, musí být symptomatické pro svou současnou terapii nebo nedostatek terapie a spadat do jedné ze 4 studijních skupin uvedených v části 4.0 výše. SP bude trvat 7 dní. Subjektům, které se nekvalifikují v žádném okamžiku během SP, nebude povolen přechod do fáze tolerance (TP). TP bude trvat 28 dní, počínaje první dávkou ISOT-101.

Po 7. dnu SP bude průměr denních skóre ReQuest Short Version použit ke stanovení základního skóre, aby se potvrdilo, že subjekt pociťuje příznaky GERD. Každý subjekt, který má průměrné skóre ReQuest Short Version (RQ) >= 3,37 (90 percentil) nebo ReQuest GI (RQ-GI) průměrné skóre >=0,95, bude způsobilý přejít do fáze snášenlivosti. Průměr ReQuest Short Version SP1-SP7 a SF-36 poslouží jako základní linie. Zkoušející ověří způsobilost před tím, než studijní personál kontaktuje subjekt.

Jakmile PI ověří způsobilost, koordinátor studie informuje subjekt a potvrdí, že si subjekt přeje pokračovat ve studii. Po potvrzení bude koordinátor studie:

• Zkontrolujte souběžně užívané léky
• Sbírejte případné nežádoucí příhody
• Zkontrolujte kalendář pro zbytek studia
• Poskytněte pokyny pro denní dávkování ISOT-101
• Potvrďte poštovní adresu
• Zajistěte odeslání 30denní dodávky ISOT-101 subjektu Mezi 7. dnem SP a 1. dnem TP může být až 7 kalendářních dnů v závislosti na délce doby odeslání/přijetí ISOT-101.

Fáze snášenlivosti (TP)

Subjekty budou užívat svou současnou terapii GERD následovně:

• Pokud je na terapii PPI QD nebo BID, pak se PPI má brát tak, jak jej subjekt obvykle užíval, před zahájením studie.
• Pokud pacient užívá antagonistu H-2 nebo antacida, pak může pokračovat v této medikaci podle potřeby během studie.

Všechny léky GERD a další léky budou denně zaznamenávány prostřednictvím elektronického průzkumu.

• ISOT-101 se bude užívat denně před spaním (jeden sáček denně). Toto bude poslední věc, kterou spolknete před spaním (bez oplachování a po čištění zubů). Jako primární cíl bude hodnocena snášenlivost ISOT-101. Kromě toho budou u všech subjektů a také u podskupiny subjektů, které dokončily všechny 4 týdny protokolu. Změny skóre symptomů ReQuest nebo skóre SF-36 mezi časovým bodem 1 a časovým bodem 2 budou základem tohoto hodnocení. Další hodnocení bude zahrnovat srovnání snášenlivosti ISOT-101 ve 4 podskupinách předmětů pomocí těchto dvou časových bodů.

Bezpečnostní koncový bod studie má zajistit, aby všechny nežádoucí příhody, které jsou hlášeny nebo pozorovány během studie, byly náležitě zaznamenány.