Verträglichkeitsstudie eines neuartigen Mikrobiom-Therapeutikums bei Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit

Einführung und Hintergrund GERD tritt bei etwa einem Drittel der Bevölkerung der USA auf. Etwa 20 bis 45 Millionen Menschen wurden von einem Arzt diagnostiziert und ihnen wurden täglich säurereduzierende Medikamente, sogenannte Protonenpumpenhemmer (PPIs), verschrieben, die die Hauptstütze der medizinischen Therapie von GERD darstellen. PPI heilen GERD nicht und viele Patienten nehmen sie zur angemessenen Symptomkontrolle auf unbestimmte Zeit ein. Darüber hinaus haben Kliniker und Forscher Bedenken in Bezug auf die chronische Anwendung von PPI und die daraus resultierenden möglichen Nebenwirkungen aufgrund einer chronisch verminderten Magensäureproduktion geäußert. Zu den potenziellen Nebenwirkungen mit vernünftigem Zusammenhang mit PPI gehören Osteoporose, Frakturen, Lungenentzündung, C. difficile-Kolitis, bakterielle Überwucherung des Dünndarms (SIBO), Hypomagnesiämie, Vitamin-B-12-Mangel und Eisenmangelanämie. Die häufigen Behauptungen über potenzielle PPI-Nebenwirkungen, die in den öffentlichen Medien erscheinen, haben die Patienten ebenfalls beunruhigt. In einem kürzlich erschienenen Artikel wollen 46 % der Patienten, die PPI einnehmen, diese absetzen und 39 % haben dies leider ohne ärztlichen Rat versucht, was das Risiko von GI-Blutungen, Barrett-Ösophagus und Ösophagus-Adenokarzinom erhöht. Andere Patienten, wie z. B. solche mit einem Risiko für eine C. difficile-Infektion, Osteoporose (ältere Menschen), Patienten mit bakterieller Überwucherung des Dünndarms und andere, sollten nicht auf unbestimmte Zeit mit PPI behandelt werden. Leider gibt es bisher kein zuverlässiges Heilmittel oder eine angemessene Alternative, die keine Nebenwirkungen aufweist. ISOThrive hat ein proprietäres verdauungsresistentes Kohlenhydrat produziert, ISOT-101, eine spezifische Formulierung von Maltosyl-Isomalto-Oligosacchariden (MIMO), die als Präbiotikum dient und ausgewählte Bakterien ernährt, die üblicherweise im menschlichen Magen-Darm-Trakt leben. MIMO hat den Status „Generally Recognized As Safe“ (GRAS) der FDA. Seit den Anfängen der Agrargesellschaften wurde Getreide durch einen Sauerteig-Fermentationsprozess zu Brot verarbeitet. MIMO-Moleküle sind im Allgemeinen in solchen Broten zu finden. Diese Brotformen und andere MIMO-Quellen wurden versehentlich aus der täglichen Ernährung entfernt und können daher keine selektiven Bakterien mehr ernähren, die möglicherweise eine schützende Rolle für frühere Generationen gespielt haben.

Begründung der Studie Dies ist eine Fernstudie. Keine Bürobesuche erforderlich. Zweck und Wirksamkeitsendpunkt dieser Studie ist die Beurteilung, ob GERD-Patienten ISOT-101 vertragen. Darüber hinaus wird die Verwendung des validierten ReQuest-Fragebogens zur Messung von GERD-Symptomen sowie die Verwendung des validierten SF-36-Fragebogens zur Lebensqualität (QoL) untersucht. Jedes Subjekt dient als seine/ihre eigene Kontrolle. Die relative Verträglichkeit bei Probanden mit und ohne Protonenpumpenhemmer (PPI) wird verglichen. Probanden, die PPI-naiv sind, derzeit PPI einnehmen und in der Vergangenheit PPI einnahmen, werden mit ReQuest- und QoL-Scores bewertet. Darüber hinaus werden Umfragemessungen an einer Untergruppe von 10 Probanden durchgeführt, die nicht auf PPI ansprechen. Diese werden nicht in die statistische Auswertung mit den oben genannten Gruppen aufgenommen. Ein tertiärer Endpunkt dieser Studie ist die Bewertung aller relevanten unerwünschten Ereignisse, die auftreten.

Studiendesign Das Testmaterial ist ISOT-101. Es handelt sich um einen etwa 90 % reinen präbiotischen Maltosyl-Isomalto-Oligosacchrid (MIMO)-Sirup, der durch bakterielle Fermentation/Bio-Umwandlung von Saccharose und Maltose hergestellt wird. Es wird täglich 1 g vor dem Schlafengehen eingenommen.

Die Probanden wurden zuvor mit GERD diagnostiziert und fallen in eine der folgenden vier Gruppen:

1. Symptomatische Personen, die derzeit keine PPI-Therapie erhalten und die PPI-naiv sind.
2. Symptomatische Probanden, die derzeit keine PPI-Therapie einnehmen, die auf eine vorherige PPI-Therapie (entweder QD oder BID) ansprachen und die PPIs seit mindestens vier Wochen abgesetzt haben.
3. Symptomatische Patienten, die derzeit eine PPI-Therapie (entweder QD oder BID) erhalten und teilweise auf PPI ansprechen.
4. 10 symptomatische Probanden, die keinen Nutzen aus PPI hatten und seit mindestens 4 Wochen keine PPI eingenommen haben.

Alle Probanden haben aktive GERD-Symptome, wie durch den von ReQuest validierten GERD-spezifischen Fragebogen bestimmt. Die Studie wurde so konzipiert, dass jeder Proband als seine eigene Kontrolle dient, sodass es keinen Placebo-Arm gibt. Jeder Proband erhält ISOT-101 gemäß dem Protokoll. Die Rekrutierung für Personen mit GERD erfolgt durch Empfehlungen von GI-Spezialisten, Hausärzten und allgemeiner Werbung. Jeder Kandidat erhält Informationen darüber, wie er den Studienkoordinator kontaktieren kann, um sich für die Studie einzuschreiben. Ziel ist es, 110 Probanden nach der Screening-Phase zu beurteilen, einschließlich der 10 Probanden, die nicht auf PPI ansprachen. Alle Probanden werden gemäß den in diesem Protokoll beschriebenen Eignungskriterien vom Studienkoordinator geprüft.

Für diese Studie wurden zwei Phasen konzipiert. Phase 1 ist die Screening-Phase (SP). Phase 2 ist die Verträglichkeitsphase (TP). Die Probanden werden angewiesen, während der gesamten Studie täglich einen GERD-Symptomfragebogen, die ReQuest Short Version, auszufüllen. Zu fünf Zeitpunkten werden spezifische Punktzahlen zum Vergleich und zur statistischen Analyse erstellt. Diese Zeitpunkte sind: (1) SP7 – Basislinie der aktuellen Therapie (falls vorhanden) ohne ISOT-101; (2) TP7 – 1 Woche sowohl mit aktueller Therapie (falls vorhanden) als auch mit ISOT-101; (3) TP14 – 2 Wochen sowohl mit aktueller Therapie (falls vorhanden) als auch mit ISOT-101; (4) TP21 – 3 Wochen sowohl mit aktueller Therapie (falls vorhanden) als auch mit ISOT-101; (5)) TP28 – 4 Wochen sowohl mit aktueller Therapie (falls vorhanden) als auch mit ISOT-101. Zu jedem dieser Zeitpunkte füllen die Probanden auch die validierten Fragebögen ReQuest Long Version und SF-36 Health Survey QoL aus. An Tagen, an denen die ReQuest-Langversion erforderlich ist, müssen sie die ReQuest-Kurzversion nicht ausfüllen. Die Probanden werden während ihrer gesamten Studienteilnahme jede Verwendung aller GERD-Medikamente (PPI, H-2-Antagonisten, Antazida) melden.

Registrierung Eine angemessene Anzahl von Personen muss während der Screening-Phase untersucht werden, wobei krankheitsspezifische validierte Fragebögen verwendet werden, um ungefähr 110 qualifizierte Probanden zu erhalten, die in die Verträglichkeitsphase der Studie aufgenommen und wahrscheinlich abgeschlossen werden können. An der Rekrutierung können Hausärzte und/oder Gastroenterologen beteiligt sein, die Patienten mit GERD-Symptomen vom IRB genehmigte Studieninformationen zur Verfügung stellen. Zu diesen Patienten gehören jene Partial-Responder auf PPI-Therapie; diejenigen, die auf PPI angesprochen haben, aber zuvor ihre PPI-Therapie für mindestens 4 Wochen gestoppt haben; diejenigen, die gegenüber einer PPI-Therapie naiv waren, und 10 Probanden, die keinen Nutzen aus PPIs gezogen haben und seit mindestens 4 Wochen keine PPI-Therapie erhalten haben. Abweichungen von den Einschluss- und Ausschlusskriterien sind nicht zulässig, um die wissenschaftliche Integrität der Studie, die behördliche Akzeptanz oder die Sicherheit der Probanden nicht zu gefährden. Daher ist die Einhaltung der im Protokoll festgelegten Kriterien unerlässlich.

Alle Probanden müssen vor Eintritt in die Studie eine vom IRB genehmigte Einverständniserklärung oder E-Einwilligung unterzeichnen, die den Anforderungen von 21 CRF Part 50 und dem Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) entspricht.

Die Dauer der Studie ist für jeden Probanden als das Datum definiert, an dem eine unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung (oder E-Einwilligung) bis Tag 28 der Verträglichkeitsphase erteilt wird. Die Gesamtteilnahme an der Studie kann bis zu 8 Wochen dauern. Für die endgültige Analyse wird eine vergleichbare Geschlechterverteilung angestrebt, daher wird das Verhältnis von männlichen zu weiblichen (oder weiblichen zu männlichen) Probanden, die die Verträglichkeitsphase abschließen, auf 60 % der Gesamtzahl begrenzt.

Begleitmedikamente und Auswaschphasen GERD-Medikamente: Patienten, die derzeit eine PPI-Therapie (entweder QD oder BID) einnehmen und partiell auf PPI ansprechen, können die Einnahme von PPI während der gesamten Studie nach Bedarf fortsetzen. Personen, die vor der Einschreibung keine PPIs einnahmen, können bei Bedarf ebenfalls PPIs einnehmen. Antazida oder H-2-Antagonisten können während der Durchführung dieser Studie je nach Bedarf regelmäßig oder intermittierend eingenommen werden. Alle GERD-bezogenen Medikamente, die von der Testperson eingenommen werden, sollten täglich über die tägliche elektronische Umfrage erfasst werden.

Präbiotische und/oder probiotische Nahrungsergänzungsmittel: Eingeschriebene Probanden müssen die Einnahme aller präbiotischen und/oder probiotischen Nahrungsergänzungsmittel 2 Wochen vor Eintritt in die Screening-Phase der Studie beenden. Die Probanden dürfen bis Tag 28 der Verträglichkeitsphase keine präbiotischen oder probiotischen Nahrungsergänzungsmittel einnehmen.

Schlafmittel: Eingeschriebene Probanden, die Medikamente gegen Schlafstörungen einnehmen, müssen zum Zeitpunkt der Einwilligung eine stabile Dosis einnehmen und diese Dosis bis Tag 28 der Verträglichkeitsphase beibehalten.

Antibiotika: Die Probanden dürfen innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einwilligung oder zu irgendeinem Zeitpunkt während ihrer Teilnahme an der Studie keine Antibiotika eingenommen haben. Wenn dem Probanden während der Studienteilnahme Antibiotika verschrieben werden, muss der Proband aus der Studie genommen werden und die tägliche Einnahme von ISOT-101 sofort einstellen.

Alle Beutel mit den Studienprodukten (gebraucht und unbenutzt) müssen zur Verantwortung für das Produkt an den Prüfarzt zurückgesendet werden.

Ablauf der Studienfächer

Vor Abschluss des Prozesses der Einwilligung nach Aufklärung werden keine studienbezogenen Aktivitäten durchgeführt und keine Patientendaten erhoben.

Screening-Phase (SP):

Um in den SP aufgenommen zu werden, müssen die Probanden zuvor mit GERD diagnostiziert worden sein, symptomatisch für ihre aktuelle Therapie oder fehlende Therapie sein und in eine der 4 Studiengruppen fallen, die in Abschnitt 4.0 oben angegeben sind. Der SP dauert 7 Tage. Probanden, die sich zu keinem Zeitpunkt während des SP qualifizieren, dürfen nicht in die Verträglichkeitsphase (TP) eintreten. Die TP dauert 28 Tage, beginnend mit der ersten Dosis von ISOT-101.

Nach Tag 7 des SP wird der Durchschnitt der täglichen ReQuest Short Version-Werte verwendet, um einen Basiswert zu ermitteln, um zu bestätigen, dass der Proband GERD-Symptome hat. Jeder Proband, der eine durchschnittliche ReQuest Short Version (RQ)-Punktzahl von >= 3,37 (90. Perzentil) oder eine durchschnittliche ReQuest GI (RQ-GI)-Punktzahl von >= 0,95 aufweist, ist für den Übergang in die Verträglichkeitsphase berechtigt. Der Durchschnitt von ReQuest Short Version SP1-SP7 und SF-36 dient als Basislinie. Der Prüfarzt überprüft die Eignung, bevor das Studienpersonal den Probanden kontaktiert.

Sobald die Eignung vom PI überprüft wurde, informiert der Studienkoordinator den Studienteilnehmer und bestätigt, dass der Studienteilnehmer die Studie fortsetzen möchte. Nach der Bestätigung wird der Studienkoordinator:

• Begleitmedikation überprüfen
• Sammeln Sie alle unerwünschten Ereignisse
• Überprüfen Sie den Kalender für den Rest des Studiums
• Geben Sie Anweisungen für die tägliche Dosierung von ISOT-101
• Postanschrift bestätigen
• Organisieren Sie den Versand eines 30-Tage-Vorrats von ISOT-101 an den Probanden. Zwischen dem TP-Tag 7 und dem TP-Tag 1 können bis zu 7 Kalendertage liegen, abhängig von der Zeitdauer für den Versand/Erhalt von ISOT-101.

Verträglichkeitsphase (TP)

Die Probanden werden ihre aktuelle GERD-Therapie wie folgt einnehmen:

• Bei PPI-Therapie QD oder BID ist der PPI so einzunehmen, wie der Proband ihn üblicherweise vor Beginn der Studie eingenommen hat.
• Wenn der Proband einen H-2-Antagonisten oder ein Antazida einnimmt, kann er diese Medikamente nach Bedarf während der gesamten Studie einnehmen.

Alle GERD-Medikamente und andere Medikamente werden täglich über die elektronische Erhebung erfasst.

• ISOT-101 wird täglich vor dem Schlafengehen eingenommen (ein Beutel pro Tag). Dies wird als letztes vor dem Schlafengehen geschluckt (kein Spülen und nach dem Zähneputzen). Als primärer Endpunkt wird die Verträglichkeit von ISOT-101 bewertet. Darüber hinaus werden Änderungen in den ReQuest Short Version GERD-Symptom-Scores (RQ, RQ-GI und RQ-WSO) und SF-36-Scores für alle Probanden sowie für die Untergruppe von Probanden, die alle 4 Wochen abgeschlossen haben, bewertet das Protokoll. Änderungen der ReQuest-Symptomwerte oder SF-36-Werte zwischen Zeitpunkt 1 und Zeitpunkt 2 bilden die Grundlage dieser Bewertung. Die weitere Auswertung umfasst den Vergleich der Verträglichkeit von ISOT-101 in den 4 Probanden-Untergruppen unter Verwendung dieser beiden Zeitpunkte.

Der Sicherheitsendpunkt der Studie besteht darin, sicherzustellen, dass alle unerwünschten Ereignisse, die während der Studie gemeldet oder beobachtet werden, angemessen aufgezeichnet werden.