Étude de tolérance d'un nouveau microbiome thérapeutique chez des sujets atteints de reflux gastro-oesophagien

Introduction et contexte Le RGO touche environ un tiers de la population des États-Unis. Environ 20 à 45 millions de personnes ont été diagnostiquées par un médecin et se sont vu prescrire quotidiennement des médicaments réducteurs d'acide appelés inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), qui sont le pilier du traitement médical du RGO. Les IPP ne guérissent pas le RGO et de nombreux patients les prennent indéfiniment pour un contrôle adéquat des symptômes. De plus, les cliniciens et les chercheurs ont identifié des préoccupations concernant l'utilisation chronique d'IPP et les effets indésirables possibles qui en résultent en raison de la diminution chronique de la production d'acide gastrique. Les effets indésirables potentiels raisonnablement associés aux IPP comprennent l'ostéoporose, les fractures, la pneumonie, la colite à C. difficile, la prolifération bactérienne de l'intestin grêle (SIBO), l'hypomagnésémie, la carence en vitamine B-12 et l'anémie ferriprive. Les allégations fréquentes d'effets indésirables potentiels des IPP qui apparaissent dans les médias publics ont également inquiété les patients. Dans un article récent, 46% des patients sous IPP souhaitent les arrêter et 39% ont malheureusement tenté de le faire sans avis médical, augmentant le risque d'hémorragie digestive, d'oesophage de Barrett et d'adénocarcinome de l'oesophage. D'autres patients, tels que ceux à risque d'infection à C. difficile, d'ostéoporose (personnes âgées), les patients présentant une prolifération bactérienne de l'intestin grêle, entre autres, ne devraient pas être sous IPP indéfiniment. Malheureusement, il n'y a pas eu de remède fiable ou d'alternative adéquate qui ne partage pas les effets indésirables. ISOThrive a produit un glucide exclusif résistant à la digestion, ISOT-101, une formulation spécifique de maltosyl-isomalto-oligosaccharides (MIMO), qui sert de prébiotique, nourrissant des bactéries sélectionnées qui habitent couramment le tractus gastro-intestinal humain. MIMO a un statut FDA General Recognized As Safe (GRAS). Depuis l'aube des sociétés agraires, les céréales ont été converties en pain en utilisant un processus de fermentation au levain. Les molécules MIMO se retrouvent généralement dans ces pains. Ces formes de pains et d'autres sources de MIMO ont été retirées par inadvertance de l'alimentation quotidienne et ne peuvent donc plus nourrir les bactéries sélectives qui auraient pu jouer un rôle protecteur pour les générations précédentes.

Justification de l'étude Il s'agit d'une étude à distance. Aucune visite au bureau requise. Le but et le critère d'évaluation de l'efficacité de cette étude sont d'évaluer si les patients atteints de RGO tolèrent ISOT-101. De plus, l'utilisation du questionnaire validé ReQuest pour mesurer les symptômes du RGO sera explorée ainsi que l'utilisation du questionnaire validé SF-36 sur la qualité de vie (QoL). Chaque sujet sert de son propre contrôle. La tolérance relative chez les sujets sous et hors inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sera comparée. Les sujets naïfs aux IPP, prenant actuellement des IPP et historiquement sous IPP seront évalués avec les scores ReQuest et QoL. De plus, des mesures d'enquête seront prises sur un sous-ensemble de 10 sujets qui ne répondent pas aux IPP. Ceux-ci ne seront pas inclus dans l'analyse statistique avec les groupes ci-dessus. Un critère d'évaluation tertiaire de cette étude consiste à évaluer tout événement indésirable pertinent qui se produit.

Conception de l'étude Le matériel d'essai est ISOT-101. Il s'agit d'un sirop prébiotique pur à environ 90 % de maltosyl-isomalto-oligosaccharide (MIMO) produit par fermentation bactérienne/bio-conversion de saccharose et de maltose. Il est pris 1g par jour au coucher.

Les sujets auront déjà reçu un diagnostic de RGO et appartiendront à l'un des quatre groupes suivants :

1. Sujets symptomatiques ne prenant actuellement pas de traitement par IPP et qui sont naïfs aux IPP.
2. Sujets symptomatiques ne prenant actuellement pas de traitement par IPP qui répondaient à un traitement par IPP antérieur (soit QD ou BID) et qui n'ont pas pris d'IPP pendant au moins quatre semaines.
3. Sujets symptomatiques prenant actuellement un traitement par IPP (QD ou BID) qui répondent partiellement aux IPP.
4. 10 sujets symptomatiques n'ayant pas bénéficié des IPP et n'ayant pas pris d'IPP depuis au moins 4 semaines.

Tous les sujets auront des symptômes actifs de RGO, comme déterminé par le questionnaire spécifique au RGO validé par ReQuest. L'étude a été conçue pour que chaque sujet serve de son propre contrôle, de sorte qu'il n'y aura pas de bras placebo. Chaque sujet recevra ISOT-101 selon le protocole. Le recrutement des sujets atteints de RGO se fera par recommandation de spécialistes en gastroentérologie, de médecins de soins primaires et de publicité générale. Chaque candidat recevra des informations sur la manière de contacter le coordinateur de l'étude pour s'inscrire à l'étude. L'objectif est d'évaluer 110 sujets après la phase de dépistage, y compris les 10 sujets qui n'ont pas répondu aux IPP. Tous les sujets seront sélectionnés selon les critères d'éligibilité définis dans ce protocole par le coordinateur de l'étude.

Deux phases ont été conçues dans cette étude. La phase 1 est la phase de sélection (SP). La phase 2 est la phase de tolérance (TP). Les sujets seront invités à remplir un questionnaire quotidien sur les symptômes du RGO, la version courte ReQuest, quotidiennement tout au long de l'étude. À cinq moments, des scores spécifiques seront établis à des fins de comparaison et d'analyse statistique. Ces points temporels sont : (1) SP7 - ligne de base sur le traitement actuel (le cas échéant) sans ISOT-101 ; (2) TP7 - 1 semaine sur le traitement actuel (le cas échéant) et ISOT-101 ; (3) TP14 - 2 semaines sur le traitement actuel (le cas échéant) et ISOT-101 ; (4) TP21 - 3 semaines sur le traitement actuel (le cas échéant) et ISOT-101 ; (5)) TP28 - 4 semaines sur le traitement actuel (le cas échéant) et ISOT-101. À chacun de ces moments, les sujets rempliront également la version longue ReQuest et les questionnaires validés SF-36 Health Survey QoL. Ils n'ont pas besoin de remplir la version courte de la demande les jours où la version longue de la demande est requise. Les sujets signaleront toute utilisation de tous les médicaments contre le RGO (IPP, antagonistes H-2, antiacide) tout au long de leur participation à l'étude.

Inscription Un nombre adéquat de personnes devra être examiné pendant la phase de dépistage, en utilisant des questionnaires validés spécifiques à la maladie pour produire environ 110 sujets qualifiés pour entrer et probablement terminer la phase de tolérance de l'étude. Le recrutement peut impliquer des médecins de soins primaires et/ou des gastro-entérologues qui mettront à la disposition des patients symptomatiques du RGO les informations sur les études approuvées par l'IRB. Ces patients comprendront les répondeurs partiels au traitement par IPP ; ceux qui ont répondu aux IPP, mais qui ont précédemment arrêté leur traitement par IPP pendant au moins 4 semaines ; ceux qui n'ont jamais reçu de traitement par IPP et 10 sujets qui n'ont bénéficié d'aucun bénéfice des IPP et qui n'ont pas suivi de traitement par IPP depuis au moins 4 semaines. Les écarts par rapport aux critères d'inclusion et d'exclusion ne seront pas autorisés afin de ne pas compromettre l'intégrité scientifique de l'étude, l'acceptabilité réglementaire ou la sécurité des sujets. Par conséquent, le respect des critères spécifiés dans le protocole est essentiel.

Tous les sujets devront signer un consentement éclairé ou un consentement électronique approuvé par l'IRB et conforme aux exigences de la loi 21 CRF Part 50 et de la loi HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) avant de participer à l'étude.

La durée de l'étude est définie pour chaque sujet comme la date à laquelle un consentement éclairé écrit signé (ou consentement électronique) est fourni par le biais de la phase de tolérance jour 28. La participation totale à l'étude peut durer jusqu'à 8 semaines. Une répartition par sexe comparable est recherchée pour l'analyse finale, par conséquent, le ratio de sujets hommes/femmes (ou femmes/hommes) terminant la phase de tolérance sera plafonné à 60 % du total.

Médicaments concomitants et périodes de sevrage Médicaments contre le RGO : les sujets prenant actuellement un traitement par IPP (qu'ils soient QD ou BID) qui répondent partiellement aux IPP peuvent continuer à prendre des IPP tout au long de l'étude, au besoin. Les sujets ne prenant pas d'IPP avant d'être inscrits peuvent également prendre des IPP au besoin. Des antiacides ou des antagonistes H-2 peuvent être pris régulièrement ou par intermittence selon les besoins tout au long de la conduite de cette étude. Tous les médicaments liés au RGO pris par le sujet doivent être enregistrés quotidiennement via l'enquête électronique quotidienne.

Suppléments prébiotiques et/ou probiotiques : Les sujets inscrits doivent arrêter de prendre tous les suppléments prébiotiques et/ou probiotiques 2 semaines avant d'entrer dans la phase de sélection de l'étude. Les sujets doivent s'abstenir de prendre des suppléments prébiotiques ou probiotiques jusqu'au 28e jour de la phase de tolérance.

Médicaments pour le sommeil : les sujets inscrits prenant des médicaments pour les troubles du sommeil doivent recevoir une dose stable au moment du consentement et continuer à cette dose jusqu'au 28e jour de la phase de tolérance.

Antibiotiques : les sujets ne doivent pas avoir pris d'antibiotiques dans les 6 mois précédant la signature du consentement ou à tout moment au cours de leur participation à l'étude. Si des antibiotiques sont prescrits au sujet pendant sa participation à l'étude, le sujet doit être retiré de l'étude et interrompre immédiatement l'ISOT-101 quotidien.

Tous les sachets de produits de l'étude (utilisés et non utilisés) doivent être retournés à l'investigateur pour la responsabilité du produit.

Processus de flux d'étude de sujet

Aucune activité liée à l'étude ne sera effectuée et aucune donnée de sujet ne sera collectée avant l'achèvement du processus de consentement éclairé.

Phase de dépistage (SP) :

Pour entrer dans le SP, les sujets doivent avoir déjà reçu un diagnostic de RGO, être symptomatiques de leur traitement actuel ou de l'absence de traitement et appartenir à l'un des 4 groupes d'étude indiqués à la section 4.0 ci-dessus. Le SP durera 7 jours. Les sujets qui ne se qualifient à aucun moment pendant le SP ne seront pas autorisés à passer à la phase de tolérance (TP). Le TP durera 28 jours, en commençant par la première dose d'ISOT-101.

Après le jour 7 de SP, la moyenne des scores quotidiens de la version courte de ReQuest sera utilisée pour établir un score de base afin de confirmer que le sujet présente des symptômes de RGO. Tout sujet qui a un score moyen ReQuest Short Version (RQ) >= 3,37 (centile 90) ou un score moyen ReQuest GI (RQ-GI) >= 0,95 sur le sera éligible pour passer à la phase de tolérance. La moyenne ReQuest Short Version SP1-SP7 et SF-36 serviront de référence. L'investigateur vérifiera l'éligibilité avant que le personnel de l'étude ne contacte le sujet.

Une fois l'éligibilité vérifiée par le PI, le coordinateur de l'étude informera le sujet et confirmera que le sujet souhaite poursuivre l'étude. Une fois confirmé, le coordinateur de l'étude :

• Revoir les médicaments concomitants
• Recueillez tous les événements indésirables
• Revoir le calendrier pour le reste de l'étude
• Fournir des instructions pour le dosage quotidien d'ISOT-101
• Confirmer l'adresse postale
• Organiser l'expédition d'un approvisionnement de 30 jours d'ISOT-101 au sujet Il peut y avoir jusqu'à 7 jours civils entre le jour SP 7 et le jour TP 1 selon la durée d'expédition/de réception de l'ISOT-101.

Phase de tolérance (TP)

Les sujets suivront leur traitement actuel contre le RGO comme suit :

• En cas de traitement par IPP QD ou BID, l'IPP doit être pris tel que le sujet l'a habituellement pris, avant de commencer l'étude.
• S'il prend un antagoniste H-2 ou un antiacide, le sujet peut continuer à prendre ces médicaments au besoin tout au long de l'étude.

Tous les médicaments contre le RGO et autres médicaments seront enregistrés quotidiennement via l'enquête électronique.

• ISOT-101 sera pris quotidiennement au coucher (un sachet par jour). Ce sera la dernière chose avalée avant le coucher (pas de rinçage et après le brossage des dents). Comme critère d'évaluation principal, la tolérabilité de l'ISOT-101 sera évaluée. De plus, les changements dans les scores des symptômes RGO de la version courte ReQuest (RQ, RQ-GI et RQ-WSO) et les scores SF-36 seront évalués pour tous les sujets ainsi que pour le sous-groupe de sujets qui ont terminé les 4 semaines de le protocole. Les changements dans les scores des symptômes ReQuest, ou scores SF-36, entre le point 1 et le point 2 serviront de base à cette évaluation. Une évaluation plus poussée comprendra une comparaison de la tolérance ISOT-101 dans les 4 sous-groupes de sujets en utilisant ces deux points dans le temps.

Le critère d'évaluation de l'innocuité de l'étude est de s'assurer que tous les événements indésirables signalés ou observés au cours de l'étude sont correctement enregistrés.