Tolerabilitetsundersøgelse af et nyt mikrobiomterapi hos personer med gastroøsofageal reflukssygdom

Indledning og baggrund GERD findes i omkring en tredjedel af befolkningen i USA. Omkring 20 til 45 millioner mennesker er blevet diagnosticeret af en læge og er blevet ordineret dagligt syrereducerende medicin kaldet protonpumpehæmmere (PPI'er), som er grundpillen i medicinsk behandling for GERD. PPI'er helbreder ikke GERD, og ​​mange patienter tager dem på ubestemt tid for tilstrækkelig symptomkontrol. Derudover har klinikere og forskere identificeret bekymringer med hensyn til kronisk PPI-brug og de deraf følgende mulige negative virkninger på grund af kronisk nedsat mavesyreproduktion. De potentielle bivirkninger med rimelig sammenhæng til PPI'er omfatter osteoporose, frakturer, lungebetændelse, C. difficile colitis, tyndtarmsbakteriel overvækst (SIBO), hypomagnesæmi, vitamin B-12-mangel og jernmangelanæmi. De hyppige påstande om potentielle PPI-bivirkninger, der vises i offentlige medier, har også bekymret patienterne. I en nylig artikel ønsker 46 % af patienterne på PPI at seponere dem, og 39 % har desværre forsøgt at gøre det uden lægelig rådgivning, hvilket øger risikoen for GI-blødning, Barretts esophagus og esophageal adenocarcinom. Andre patienter, såsom dem med risiko for C. difficile-infektion, osteoporose (ældre), patienter med bakteriel overvækst af tyndtarmen, bør ikke være på PPI på ubestemt tid. Desværre har der ikke været nogen pålidelig kur eller tilstrækkeligt alternativ, der ikke deler bivirkninger. ISOThrive har produceret et proprietært fordøjelsesresistent kulhydrat, ISOT-101, en specifik formulering af maltosyl-isomalto-oligosaccharider (MIMO), der fungerer som en præbiotisk og fodrer udvalgte bakterier, der almindeligvis lever i den menneskelige mave-tarmkanal. MIMO har en FDA Generally Recognized As Safe (GRAS) status. Siden begyndelsen af ​​agrare samfund blev korn omdannet til brød ved hjælp af en surdejsgæringsproces. MIMO-molekyler findes generelt i sådanne brød. Disse former for brød og andre kilder til MIMO er utilsigtet blevet fjernet fra den daglige kost og kan derfor ikke længere fodre selektive bakterier, der kan have spillet en beskyttende rolle for tidligere generationer.

Undersøgelsesgrundlag Dette er et fjernstudie. Ingen kontorbesøg påkrævet. Formålet med og effektmålet med denne undersøgelse er at vurdere, om GERD-patienter tolererer ISOT-101. Derudover vil brugen af ​​det ReQuest-validerede spørgeskema til at måle GERD-symptomer blive udforsket samt brugen af ​​det validerede SF-36-spørgeskema om livskvalitet (QoL). Hvert emne fungerer som hans/hendes egen kontrol. Relativ tolerabilitet hos forsøgspersoner både på og uden protonpumpehæmmere (PPI'er) vil blive sammenlignet. Emner, der er naive over for PPI'er, som i øjeblikket tager PPI'er og historisk set på PPI'er, vil blive evalueret med ReQuest- og QoL-score. Derudover vil undersøgelsesmålinger blive taget på en undergruppe af 10 emner, der ikke reagerer på PPI'er. Disse vil ikke indgå i den statistiske analyse med ovenstående grupper. Et tertiært endepunkt for denne undersøgelse er at vurdere eventuelle relevante bivirkninger, der opstår.

Studiedesign Testmaterialet er ISOT-101. Det er en ca. 90 % ren maltosyl-isomalto-oligosacchrid (MIMO) præbiotisk sirup produceret ved bakteriel fermentering/biokonvertering af saccharose og maltose. Det tages 1g dagligt ved sengetid.

Forsøgspersoner vil tidligere have været diagnosticeret med GERD og vil falde i en af ​​følgende fire grupper:

1. Symptomatiske personer, der i øjeblikket ikke tager PPI-behandling, og som er naive over for PPI'er.
2. Symptomatiske forsøgspersoner, der i øjeblikket ikke tager PPI-behandling, som reagerede på tidligere PPI-behandling (enten QD eller BID), og som har været uden PPI i mindst fire uger.
3. Symptomatiske forsøgspersoner, der i øjeblikket tager PPI-behandling (enten QD eller BID), som delvis reagerer på PPI'er.
4. 10 symptomatiske forsøgspersoner, som ikke har haft gavn af PPI'er og ikke har taget PPI'er i mindst 4 uger.

Alle forsøgspersoner vil have aktive GERD-symptomer som bestemt af det ReQuest-validerede GERD-specifikke spørgeskema. Undersøgelsen er designet til at have hvert individ til at fungere som deres egen kontrol, så der ikke vil være nogen placeboarm. Hvert forsøgsperson vil modtage ISOT-101 i henhold til protokollen. Rekruttering til forsøgspersoner med GERD vil ske ved henvisninger fra GI-specialister, primære læger og generel annoncering. Hver kandidat vil få information om, hvordan man kontakter studiekoordinatoren for at tilmelde sig undersøgelsen. Målet er at vurdere 110 forsøgspersoner efter screeningsfasen, inklusive de 10 forsøgspersoner, der ikke reagerede på PPI'er. Alle forsøgspersoner vil blive screenet i henhold til berettigelseskriterierne beskrevet i denne protokol af studiekoordinatoren.

Der er designet to faser i denne undersøgelse. Fase 1 er screeningsfasen (SP). Fase 2 er Tolerabilitetsfasen (TP). Forsøgspersonerne vil blive instrueret i at tage et dagligt GERD-symptomspørgeskema, ReQuest Short Version, dagligt under hele undersøgelsen. På fem tidspunkter vil der blive fastsat specifikke scores til sammenligning og statistisk analyse. Disse tidspunkter er: (1) SP7 - baseline på nuværende terapi (hvis nogen) uden ISOT-101; (2) TP7 - 1 uge på både nuværende behandling (hvis nogen) og ISOT-101; (3) TP14 - 2 uger på både nuværende behandling (hvis nogen) og ISOT-101; (4) TP21 - 3 uger på både nuværende behandling (hvis nogen) og ISOT-101; (5)) TP28 - 4 uger på både nuværende behandling (hvis nogen) og ISOT-101. På hvert af disse tidspunkter vil forsøgspersoner også udfylde ReQuest Long Version og de SF-36 Health Survey QoL validerede spørgeskemaer. De behøver ikke fuldføre ReQuest Short Version på dage, hvor ReQuest Long Version er påkrævet. Forsøgspersoner vil rapportere enhver brug af alle GERD-medicin (PPI, H-2-antagonister, antacida) under hele deres undersøgelsesdeltagelse.

Tilmelding Et tilstrækkeligt antal individer skal screenes under screeningsfasen ved hjælp af sygdomsspecifikke validerede spørgeskemaer for at give ca. 110 kvalificerede forsøgspersoner til at gå ind i og sandsynligvis fuldføre tolerabilitetsfasen af ​​undersøgelsen. Rekruttering kan involvere primære læger og/eller gastroenterologer, som vil gøre IRB-godkendt undersøgelsesinformation tilgængelig for patienter, der er symptomatiske for GERD. Sådanne patienter vil inkludere de partielle respondere på PPI-terapi; dem, der reagerede på PPI'er, men tidligere har stoppet deres PPI-behandling i mindst 4 uger; dem, der er naive over for PPI-terapi, og 10 forsøgspersoner, der ikke har haft nogen gavn af PPI'er og ikke har været i PPI-behandling i mindst 4 uger. Afvigelser fra inklusions- og eksklusionskriterierne vil ikke være tilladt for ikke at bringe undersøgelsens videnskabelige integritet, regulatoriske acceptabilitet eller emnesikkerhed i fare. Derfor er overholdelse af kriterierne som specificeret i protokollen afgørende.

Alle forsøgspersoner vil være forpligtet til at underskrive et IRB-godkendt informeret samtykke eller e-samtykke, der overholder kravene i både 21 CRF Part 50 og Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA), før de går ind i undersøgelsen.

Undersøgelsens varighed er defineret for hvert individ som den dato, hvor et underskrevet skriftligt informeret samtykke (eller e-samtykke) gives gennem Tolerabilitetsfase Dag 28. Samlet deltagelse i undersøgelsen kan vare op til 8 uger. En sammenlignelig kønsfordeling søges til den endelige analyse, derfor vil forholdet mellem mandlige og kvindelige (eller kvindelige til mandlige) forsøgspersoner, der gennemfører tolerabilitetsfasen, være begrænset til 60 % af det samlede antal.

Samtidig medicinering og udvaskningsperioder GERD-medicin: Personer, der i øjeblikket tager PPI-behandling (enten QD eller BID), og som er delvist respondere på PPI'er, kan fortsætte med at tage PPI'er under hele undersøgelsen efter behov. Forsøgspersoner, der ikke tager PPI'er, før de bliver tilmeldt, kan også tage PPI'er efter behov. Antacida eller H-2-antagonister kan tages regelmæssigt eller intermitterende efter behov under udførelsen af ​​denne undersøgelse. Alle GERD-relaterede medicin, som forsøgspersonen tager, skal registreres dagligt via den daglige elektroniske undersøgelse.

Præbiotiske og/eller probiotiske kosttilskud: Tilmeldte forsøgspersoner skal stoppe med at tage alle præbiotiske og/eller probiotiske kosttilskud 2 uger før de går ind i screeningsfasen af ​​undersøgelsen. Forsøgspersoner skal afstå fra at tage præbiotiske eller probiotiske kosttilskud gennem Tolerabilitetsfase Dag 28.

Søvnmedicin: Tilmeldte forsøgspersoner, der tager medicin mod søvnforstyrrelser, skal have en stabil dosis på tidspunktet for samtykke og fortsætte med nævnte dosis gennem Tolerabilitetsfase Dag 28.

Antibiotika: Forsøgspersoner må ikke have taget antibiotika inden for 6 måneder før underskrivelse af samtykke eller på noget tidspunkt under deres deltagelse i undersøgelsen. Hvis der ordineres antibiotika til forsøgspersonen under undersøgelsesdeltagelsen, skal forsøgspersonen trækkes ud af undersøgelsen og afbryde daglig ISOT-101 øjeblikkeligt.

Alle undersøgelsesproduktposer (brugte og ubrugte) skal returneres til Investigator for produktansvar.

Fagstudieflowproces

Der vil ikke blive udført undersøgelsesrelaterede aktiviteter, og der vil ikke blive indsamlet nogen emnedata før afslutningen af ​​processen med informeret samtykke.

Screeningsfase (SP):

For at komme ind i SP skal forsøgspersoner tidligere have været diagnosticeret med GERD, være symptomatisk på deres nuværende behandling eller manglende terapi og falde i en af ​​de 4 undersøgelsesgrupper, der er nævnt i afsnit 4.0 ovenfor. SP vil vare i 7 dage. Emner, der ikke kvalificerer sig på noget tidspunkt under SP, vil ikke få lov til at gå ind i Tolerabilitetsfasen (TP). TP'en varer 28 dage, begyndende med den første dosis af ISOT-101.

Efter dag 7 i SP vil gennemsnittet af de daglige ReQuest Short Version-scores blive brugt til at etablere en baseline-score for at bekræfte, at forsøgspersonen oplever GERD-symptomer. Ethvert emne, der har en gennemsnitsscore for ReQuest Short Version (RQ) på >= 3,37 (90 percentil) eller ReQuest GI (RQ-GI) gennemsnitsscore >=0,95 på den vil være berettiget til at gå over til tolerabilitetsfasen. ReQuest Short Version SP1-SP7 gennemsnittet og SF-36 vil fungere som en baseline. Efterforskeren vil verificere berettigelsen, inden studiepersonalet kontakter emnet.

Når berettigelsen er blevet bekræftet af PI, vil studiekoordinatoren informere emnet og bekræfte, at forsøgspersonen ønsker at fortsætte i undersøgelsen. Når den er bekræftet, vil studiekoordinator:

• Gennemgå samtidig medicin
• Indsaml eventuelle uønskede hændelser
• Gennemgå kalenderen for resten af ​​studiet
• Giv instruktioner til daglig dosering af ISOT-101
• Bekræft postadresse
• Sørg for forsendelse af 30-dages levering af ISOT-101 til emnet. Der kan være op til 7 kalenderdage mellem SP Dag 7 og TP Dag 1 afhængigt af hvor lang tid det tager at sende/modtage ISOT-101.

Tolerabilitetsfase (TP)

Forsøgspersoner vil tage deres nuværende GERD-terapi som følger:

• Hvis du er i PPI-terapi QD eller BID, skal PPI tages, som forsøgspersonen sædvanligvis har taget den, før undersøgelsen påbegyndes.
• Hvis patienten er på en H-2-antagonist eller antacida, kan forsøgspersonen fortsætte disse medikamenter efter behov under hele undersøgelsen.

Al GERD-medicin og anden medicin vil blive registreret dagligt via den elektroniske undersøgelse.

• ISOT-101 tages dagligt ved sengetid (én pose pr. dag). Dette vil være det sidste, der sluges før sengetid (ingen skylning og efter tandbørstning) Som det primære endepunkt vil tolerancen af ​​ISOT-101 blive vurderet. Derudover vil ændringer i ReQuest Short Version GERD symptomscores (RQ, RQ-GI og RQ-WSO) og SF-36 scores blive vurderet for alle forsøgspersoner såvel som for undergruppen af ​​forsøgspersoner, der fuldførte alle 4 uger af protokollen. Ændringer i ReQuest-symptom-score, eller SF-36-score, mellem tidspunkt 1 og tidspunkt 2 vil være grundlaget for denne vurdering. Yderligere evaluering vil omfatte sammenligning af ISOT-101-tolerabilitet i de 4 fagundergrupper ved brug af disse to tidspunkter.

Sikkerhedsendepunktet for undersøgelsen er at sikre, at alle uønskede hændelser, der er rapporteret eller observeret under undersøgelsen, er korrekt registreret.