Estudo de tolerabilidade de um novo microbioma terapêutico em indivíduos com doença do refluxo gastroesofágico

Introdução e antecedentes A DRGE é encontrada em cerca de um terço da população dos EUA. Cerca de 20 a 45 milhões de pessoas foram diagnosticadas por um médico e receberam prescrição diária de medicamentos para redução da acidez chamados inibidores da bomba de prótons (IBPs), que são a base da terapia médica para a DRGE. Os IBPs não curam a DRGE e muitos pacientes os tomam indefinidamente para controle adequado dos sintomas. Além disso, médicos e pesquisadores identificaram preocupações com relação ao uso crônico de IBP e os possíveis efeitos adversos resultantes da diminuição crônica da produção de ácido gástrico. Os potenciais efeitos adversos com associação razoável aos IBPs incluem osteoporose, fraturas, pneumonia, colite por C. difficile, supercrescimento bacteriano do intestino delgado (SIBO), hipomagnesemia, deficiência de vitamina B-12 e anemia por deficiência de ferro. As frequentes alegações de possíveis efeitos adversos do IBP que aparecem na mídia pública também preocupam os pacientes. Em um artigo recente, 46% dos pacientes em uso de IBPs desejam interrompê-los e 39%, infelizmente, tentaram fazê-lo sem orientação médica, aumentando o risco de sangramento GI, esôfago de Barrett e adenocarcinoma esofágico. Outros pacientes, como aqueles com risco de infecção por C. difficile, osteoporose (idosos), pacientes com supercrescimento bacteriano no intestino delgado, entre outros, não devem usar IBPs indefinidamente. Infelizmente, não há cura confiável ou alternativa adequada que não compartilhe efeitos adversos. A ISOThrive produziu um carboidrato proprietário resistente à digestão, o ISOT-101, uma formulação específica de maltosil-isomalto-oligossacarídeos (MIMO), que serve como um prebiótico, alimentando bactérias selecionadas que comumente habitam o trato GI humano. MIMO tem um status FDA Geralmente Reconhecido como Seguro (GRAS). Desde o surgimento das sociedades agrárias, os grãos foram convertidos em pão usando um processo de fermentação de fermento. As moléculas MIMO são geralmente encontradas nesses pães. Essas formas de pães e outras fontes de MIMO foram inadvertidamente removidas da dieta diária e, portanto, não podem mais alimentar bactérias seletivas que podem ter desempenhado um papel protetor nas gerações anteriores.

Justificativa do estudo Este é um estudo remoto. Não são necessárias visitas ao escritório. O objetivo e o desfecho de eficácia deste estudo é avaliar se os pacientes com DRGE toleram o ISOT-101. Além disso, será explorado o uso do questionário validado ReQuest para medir os sintomas da DRGE, bem como o uso do questionário validado de qualidade de vida (QoL) SF-36. Cada sujeito serve como seu próprio controle. A tolerabilidade relativa em indivíduos com e sem inibidores da bomba de prótons (IBPs) será comparada. Indivíduos virgens de PPIs, atualmente tomando PPIs e historicamente em PPIs serão avaliados com pontuações ReQuest e QoL. Além disso, as medições da pesquisa serão feitas em um subconjunto de 10 indivíduos que não respondem aos PPIs. Estes não serão incluídos na análise estatística com os grupos acima. Um endpoint terciário deste estudo é avaliar quaisquer eventos adversos relevantes que ocorram.

Desenho do estudo O material de teste é ISOT-101. É um xarope prebiótico maltosil-isomalto-oligossacrido (MIMO) com aproximadamente 90% de pureza, produzido por fermentação bacteriana/bioconversão de sacarose e maltose. É tomado 1g por dia ao deitar.

Os indivíduos terão sido previamente diagnosticados com DRGE e se enquadrarão em um dos quatro grupos a seguir:

1. Indivíduos sintomáticos que atualmente não estão fazendo terapia com IBP e que nunca receberam IBP.
2. Indivíduos sintomáticos que atualmente não estão tomando terapia com IBP que responderam à terapia anterior com IBP (QD ou BID) e que estão sem IBP há pelo menos quatro semanas.
3. Indivíduos sintomáticos atualmente em terapia com IBP (QD ou BID) que respondem parcialmente aos IBPs.
4. 10 indivíduos sintomáticos que não tiveram benefício com os IBPs e não os tomaram por pelo menos 4 semanas.

Todos os indivíduos terão sintomas de DRGE ativos conforme determinado pelo questionário específico de DRGE validado pela ReQuest. O estudo foi planejado para que cada sujeito sirva como seu próprio controle, portanto, não haverá braço de placebo. Cada sujeito receberá ISOT-101 de acordo com o protocolo. O recrutamento de indivíduos com DRGE será feito por encaminhamentos de especialistas gastrointestinais, médicos de cuidados primários e publicidade em geral. Cada candidato receberá informações sobre como entrar em contato com o coordenador do estudo para se inscrever no estudo. O objetivo é avaliar 110 indivíduos após a Fase de Triagem, incluindo os 10 indivíduos que não responderam aos IBPs. Todos os indivíduos serão selecionados de acordo com os critérios de elegibilidade delineados neste protocolo pelo coordenador do estudo.

Duas fases foram projetadas para este estudo. A Fase 1 é a Fase de Triagem (SP). A Fase 2 é a Fase de Tolerabilidade (TP). Os indivíduos serão instruídos a responder a um questionário diário de sintomas de DRGE, o ReQuest Short Version, diariamente durante o estudo. Em cinco momentos, pontuações específicas serão estabelecidas para comparação e análise estatística. Esses pontos de tempo são: (1) SP7 - linha de base na terapia atual (se houver) sem ISOT-101; (2) TP7 - 1 semana em terapia atual (se houver) e ISOT-101; (3) TP14 - 2 semanas em terapia atual (se houver) e ISOT-101; (4) TP21 - 3 semanas em terapia atual (se houver) e ISOT-101; (5)) TP28 - 4 semanas em terapia atual (se houver) e ISOT-101. Em cada um desses pontos de tempo, os participantes também preencherão os questionários validados ReQuest Long Version e SF-36 Health Survey QoL. Eles não precisam preencher a versão curta da ReQuest nos dias em que a versão longa da ReQuest é necessária. Os indivíduos relatarão qualquer uso de todos os medicamentos para DRGE (IBP, antagonistas H-2, antiácido) durante sua participação no estudo.

Inscrição Um número adequado de indivíduos precisará ser rastreado durante a Fase de Triagem, usando questionários validados para doenças específicas para produzir aproximadamente 110 indivíduos qualificados para entrar e provavelmente concluir a Fase de Tolerabilidade do estudo. O recrutamento pode envolver médicos de cuidados primários e/ou gastroenterologistas que disponibilizarão as informações do estudo aprovado pelo IRB para pacientes sintomáticos de DRGE. Esses pacientes incluirão aqueles que responderam parcialmente à terapia com IBP; aqueles que responderam aos IBPs, mas interromperam anteriormente a terapia com IBPs por pelo menos 4 semanas; aqueles que nunca receberam terapia com IBP e 10 indivíduos que não tiveram benefício com IBP e não receberam terapia com IBP por pelo menos 4 semanas. Desvios dos critérios de inclusão e exclusão não serão permitidos para não comprometer a integridade científica do estudo, a aceitabilidade regulatória ou a segurança do sujeito. Portanto, a adesão aos critérios especificados no protocolo é essencial.

Todos os indivíduos serão obrigados a assinar um consentimento informado aprovado pelo IRB ou consentimento eletrônico que esteja em conformidade com os requisitos de 21 CRF Parte 50 e da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde (HIPAA) antes de entrar no estudo.

A duração do estudo é definida para cada sujeito como a data em que um consentimento informado por escrito assinado (ou e-consentimento) é fornecido até o dia 28 da Fase de Tolerabilidade. A participação total no estudo pode durar até 8 semanas. Uma distribuição de gênero comparável é buscada para a análise final, portanto, a proporção de homens para mulheres (ou mulheres para homens) que completam a Fase de Tolerabilidade será limitada a 60% do total.

Medicamentos concomitantes e períodos de eliminação Medicamentos para DRGE: Os indivíduos que estão atualmente em tratamento com PPI (QD ou BID) que respondem parcialmente aos PPIs podem continuar tomando PPIs ao longo do estudo, conforme necessário. Indivíduos que não tomam IBPs antes de serem inscritos também podem tomar IBPs conforme necessário. Antiácidos ou antagonistas H-2 podem ser tomados regular ou intermitentemente conforme necessário durante a condução deste estudo. Todos os medicamentos relacionados à DRGE tomados pelo sujeito devem ser registrados diariamente por meio da pesquisa eletrônica diária.

Suplementos prebióticos e/ou probióticos: Os indivíduos inscritos devem parar de tomar todos os suplementos prebióticos e/ou probióticos 2 semanas antes de entrar na Fase de Triagem do estudo. Os indivíduos devem abster-se de tomar suplementos prebióticos ou probióticos até a Fase de Tolerabilidade Dia 28.

Medicamentos para dormir: Os indivíduos inscritos que tomam medicamentos para distúrbios do sono devem estar em uma dose estável no momento do consentimento e continuar com essa dose até o 28º dia da Fase de Tolerabilidade.

Antibióticos: Os participantes não devem ter tomado antibióticos nos 6 meses anteriores à assinatura do consentimento ou em qualquer momento durante a sua participação no estudo. Se forem prescritos antibióticos ao sujeito durante a participação no estudo, o sujeito deve ser retirado do estudo e descontinuar o ISOT-101 diário imediatamente.

Todos os sachês do produto do estudo (usados ​​e não usados) devem ser devolvidos ao Investigador para a responsabilidade do produto.

Processo de Fluxo de Estudo da Disciplina

Nenhuma atividade relacionada ao estudo será realizada e nenhum dado do sujeito será coletado antes da conclusão do processo de consentimento informado.

Fase de Triagem (SP):

Para entrar no SP, os indivíduos devem ter sido previamente diagnosticados com DRGE, ser sintomáticos em sua terapia atual ou falta de terapia e se enquadrar em um dos 4 grupos de estudo descritos na Seção 4.0 acima. O SP durará 7 dias. Sujeitos que não se qualificarem em nenhum momento durante o SP não poderão passar para a Fase de Tolerabilidade (TP). O TP terá duração de 28 dias, começando com a primeira dose de ISOT-101.

Após o dia 7 do SP, a média das pontuações diárias da versão curta do ReQuest será usada para estabelecer uma pontuação de linha de base para confirmar que o sujeito está apresentando sintomas de DRGE. Qualquer indivíduo que tenha uma pontuação média ReQuest Short Version (RQ) >= 3,37 (90 percentil) ou pontuação média ReQuest GI (RQ-GI) >=0,95 no será elegível para a transição para a Fase de Tolerabilidade. A média ReQuest Short Version SP1-SP7 e SF-36 servirão como uma linha de base. O investigador verificará a elegibilidade antes de a equipe do estudo entrar em contato com o sujeito.

Uma vez que a elegibilidade tenha sido verificada pelo PI, o coordenador do estudo informará o sujeito e confirmará que o sujeito deseja continuar no estudo. Uma vez confirmado, o coordenador do estudo irá:

• Rever medicamentos concomitantes
• Colete quaisquer eventos adversos
• Calendário de revisão para o restante do estudo
• Fornecer instruções para dosagem diária de ISOT-101
• Confirmar endereço de correspondência
• Providencie o envio de um suprimento de ISOT-101 de 30 dias para o assunto. Pode haver até 7 dias corridos entre o dia 7 do SP e o dia 1 do TP, dependendo do tempo para enviar/receber o ISOT-101.

Fase de tolerabilidade (TP)

Os indivíduos farão sua terapia atual para DRGE da seguinte forma:

• Se estiver em terapia com PPI QD ou BID, então o PPI deve ser tomado como o sujeito habitualmente o toma, antes de iniciar o estudo.
• Se estiver tomando um antagonista H-2 ou antiácido, o sujeito pode continuar com esses medicamentos conforme necessário durante o estudo.

Todos os medicamentos para DRGE e outros medicamentos serão registrados diariamente por meio da pesquisa eletrônica.

• ISOT-101 será tomado diariamente ao deitar (uma saqueta por dia). Esta será a última coisa engolida antes de dormir (sem enxágue e após escovar os dentes). Como desfecho primário, a tolerabilidade do ISOT-101 será avaliada. Além disso, as alterações nas pontuações de sintomas de DRGE da versão curta do ReQuest (RQ, RQ-GI e RQ-WSO) e nas pontuações SF-36 serão avaliadas para todos os indivíduos, bem como para o subgrupo de indivíduos que completaram todas as 4 semanas de o protocolo. Alterações nas pontuações de sintomas ReQuest, ou pontuações SF-36, entre o ponto de tempo 1 e o ponto de tempo 2 serão a base desta avaliação. A avaliação posterior incluirá a comparação da tolerabilidade do ISOT-101 nos 4 subgrupos de indivíduos usando esses dois pontos de tempo.

O objetivo de segurança do estudo é garantir que quaisquer eventos adversos relatados ou observados durante o estudo sejam registrados adequadamente.