Estudio de tolerabilidad de un nuevo microbioma terapéutico en sujetos con enfermedad por reflujo gastroesofágico

Introducción y antecedentes La ERGE se encuentra en aproximadamente un tercio de la población de los EE. UU. Alrededor de 20 a 45 millones de personas han sido diagnosticadas por un médico y se les ha recetado diariamente medicamentos reductores de ácido llamados inhibidores de la bomba de protones (IBP), que son el pilar de la terapia médica para la ERGE. Los IBP no curan la ERGE y muchos pacientes los toman indefinidamente para controlar adecuadamente los síntomas. Además, los médicos e investigadores han identificado preocupaciones con respecto al uso crónico de PPI y los posibles efectos adversos resultantes debido a la disminución crónica de la producción de ácido gástrico. Los posibles efectos adversos con una asociación razonable con los IBP incluyen osteoporosis, fracturas, neumonía, colitis por C. difficile, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO), hipomagnesemia, deficiencia de vitamina B-12 y anemia por deficiencia de hierro. Las frecuentes afirmaciones de posibles efectos adversos de los PPI que aparecen en los medios públicos también preocupan a los pacientes. En un artículo reciente, el 46 % de los pacientes que toman IBP quieren suspenderlos y, lamentablemente, el 39 % lo ha intentado sin consejo médico, lo que aumenta el riesgo de hemorragia GI, esófago de Barrett y adenocarcinoma esofágico. Otros pacientes, como aquellos con riesgo de infección por C. difficile, osteoporosis (ancianos), pacientes con sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, entre otros, no deben tomar IBP indefinidamente. Desafortunadamente, no ha habido una cura confiable o una alternativa adecuada que no comparta efectos adversos. ISOThrive ha producido un carbohidrato patentado resistente a la digestión, ISOT-101, una formulación específica de maltosil-isomalto-oligosacáridos (MIMO), que sirve como prebiótico y alimenta bacterias seleccionadas que comúnmente habitan en el tracto GI humano. MIMO tiene un estado de FDA generalmente reconocido como seguro (GRAS). Desde los albores de las sociedades agrarias, los cereales se convertían en pan mediante un proceso de fermentación de masa madre. Las moléculas MIMO se encuentran generalmente en tales panes. Estas formas de panes y otras fuentes de MIMO se han eliminado inadvertidamente de la dieta diaria y, por lo tanto, ya no pueden alimentar bacterias selectivas que pueden haber desempeñado un papel protector para generaciones anteriores.

Justificación del estudio Este es un estudio remoto. No se requieren visitas a la oficina. El objetivo y el criterio de valoración de la eficacia de este estudio es evaluar si los pacientes con ERGE toleran ISOT-101. Además, se explorará el uso del cuestionario validado ReQuest para medir los síntomas de la ERGE, así como el uso del cuestionario validado de calidad de vida (QoL) SF-36. Cada sujeto sirve como su propio control. Se comparará la tolerabilidad relativa en sujetos con y sin inhibidores de la bomba de protones (IBP). Los sujetos que nunca hayan tomado PPI, que actualmente tomen PPI e históricamente tomen PPI serán evaluados con puntajes de ReQuest y QoL. Además, las mediciones de la encuesta se realizarán en un subconjunto de 10 sujetos que no responden a los PPI. Estos no se incluirán en el análisis estadístico con los grupos anteriores. Un criterio de valoración terciario de este estudio es evaluar cualquier evento adverso relevante que ocurra.

Diseño del estudio El material de prueba es ISOT-101. Es un jarabe prebiótico de maltosil-isomalto-oligosacárido (MIMO) con una pureza aproximada del 90 % producido por fermentación bacteriana/bioconversión de sacarosa y maltosa. Se toma 1g diario al acostarse.

Los sujetos habrán sido previamente diagnosticados con ERGE y se clasificarán en uno de los siguientes cuatro grupos:

1. Sujetos sintomáticos que actualmente no toman terapia con IBP y que no han recibido IBP.
2. Sujetos sintomáticos que actualmente no toman terapia con IBP que respondieron a la terapia previa con IBP (ya sea QD o BID) y que han estado sin IBP durante al menos cuatro semanas.
3. Sujetos sintomáticos que actualmente toman terapia con IBP (ya sea QD o BID) que responden parcialmente a los IBP.
4. 10 sujetos sintomáticos que no se han beneficiado de los IBP y no los han tomado durante al menos 4 semanas.

Todos los sujetos tendrán síntomas de ERGE activos según lo determinado por el cuestionario específico de ERGE validado por ReQuest. El estudio ha sido diseñado para que cada sujeto sirva como su propio control, por lo que no habrá un grupo de placebo. Cada sujeto recibirá ISOT-101 según el protocolo. El reclutamiento de sujetos con ERGE se realizará mediante derivaciones de especialistas en gastroenterología, médicos de atención primaria y publicidad general. Cada candidato recibirá información sobre cómo ponerse en contacto con el coordinador del estudio para inscribirse en el estudio. El objetivo es evaluar a 110 sujetos después de la fase de selección, incluidos los 10 sujetos que no respondieron a los IBP. Todos los sujetos serán evaluados según los criterios de elegibilidad delineados en este protocolo por el coordinador del estudio.

En este estudio se han diseñado dos fases. La Fase 1 es la Fase de Selección (SP). La Fase 2 es la Fase de Tolerabilidad (TP). Se indicará a los sujetos que realicen un cuestionario diario de síntomas de ERGE, la versión corta de ReQuest, todos los días durante todo el estudio. En cinco puntos de tiempo, se establecerán puntajes específicos para comparación y análisis estadístico. Estos puntos de tiempo son: (1) SP7: línea de base en la terapia actual (si corresponde) sin ISOT-101; (2) TP7: 1 semana con la terapia actual (si corresponde) e ISOT-101; (3) TP14: 2 semanas con la terapia actual (si corresponde) e ISOT-101; (4) TP21: 3 semanas con la terapia actual (si corresponde) e ISOT-101; (5)) TP28: 4 semanas con la terapia actual (si corresponde) e ISOT-101. En cada uno de estos puntos de tiempo, los sujetos también completarán los cuestionarios validados ReQuest Long Version y SF-36 Health Survey QoL. No es necesario que completen la versión corta de ReQuest en los días en que se requiere la versión larga de ReQuest. Los sujetos informarán cualquier uso de todos los medicamentos para la ERGE (IBP, antagonistas H-2, antiácidos) durante su participación en el estudio.

Inscripción Se necesitará evaluar a una cantidad adecuada de personas durante la Fase de detección, utilizando cuestionarios validados específicos de la enfermedad para producir aproximadamente 110 sujetos calificados para ingresar y probablemente completar la Fase de tolerabilidad del estudio. El reclutamiento puede involucrar a médicos de atención primaria y/o gastroenterólogos que pondrán a disposición de los pacientes con síntomas de ERGE la información del estudio aprobada por el IRB. Dichos pacientes incluirán aquellos que responden parcialmente a la terapia con IBP; aquellos que respondieron a los IBP, pero que previamente suspendieron su terapia con IBP durante al menos 4 semanas; aquellos que no han recibido tratamiento con IBP y 10 sujetos que no se han beneficiado de los IBP y que no han recibido tratamiento con IBP durante al menos 4 semanas. No se permitirán desviaciones de los criterios de inclusión y exclusión para no poner en peligro la integridad científica del estudio, la aceptabilidad reglamentaria o la seguridad de los sujetos. Por lo tanto, el cumplimiento de los criterios especificados en el protocolo es esencial.

Todos los sujetos deberán firmar un consentimiento informado aprobado por el IRB o un consentimiento electrónico que cumpla con los requisitos de 21 CRF Parte 50 y la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA) antes de ingresar al estudio.

La duración del estudio se define para cada sujeto como la fecha en que se proporciona un consentimiento informado por escrito firmado (o consentimiento electrónico) hasta el día 28 de la fase de tolerabilidad. La participación total en el estudio puede durar hasta 8 semanas. Se busca una distribución de género comparable para el análisis final, por lo tanto, la proporción de sujetos masculinos y femeninos (o femeninos y masculinos) que completan la Fase de Tolerabilidad se limitará al 60 % del total.

Medicamentos concomitantes y períodos de lavado Medicamentos para la ERGE: los sujetos que actualmente toman terapia con IBP (ya sea QD o BID) que responden parcialmente a los IBP pueden continuar tomando IBP durante todo el estudio según sea necesario. Los sujetos que no tomaban PPI antes de inscribirse también pueden tomar PPI según sea necesario. Se pueden tomar antiácidos o antagonistas H-2 de forma regular o intermitente según sea necesario durante la realización de este estudio. Todos los medicamentos relacionados con la ERGE tomados por el sujeto deben registrarse diariamente a través de la encuesta electrónica diaria.

Suplementos prebióticos y/o probióticos: los sujetos inscritos deben dejar de tomar todos los suplementos prebióticos y/o probióticos 2 semanas antes de ingresar a la fase de selección del estudio. Los sujetos deben abstenerse de tomar suplementos prebióticos o probióticos hasta el día 28 de la fase de tolerabilidad.

Medicamentos para dormir: los sujetos inscritos que toman medicamentos para los trastornos del sueño deben tener una dosis estable en el momento del consentimiento y continuar con dicha dosis hasta el día 28 de la fase de tolerabilidad.

Antibióticos: los sujetos no deben haber tomado antibióticos en los 6 meses anteriores a la firma del consentimiento ni en ningún momento durante su participación en el estudio. Si se recetan antibióticos al sujeto durante la participación en el estudio, se debe retirar al sujeto del estudio y suspender inmediatamente el ISOT-101 diario.

Todos los sobres de productos del estudio (usados ​​y sin usar) deben devolverse al investigador para la responsabilidad del producto.

Tema Estudio Flujo Proceso

No se realizarán actividades relacionadas con el estudio y no se recopilarán datos del sujeto antes de completar el proceso de consentimiento informado.

Fase de Selección (SP):

Para ingresar al SP, los sujetos deben haber sido diagnosticados previamente con ERGE, ser sintomáticos con su terapia actual o falta de terapia, y pertenecer a uno de los 4 grupos de estudio mencionados en la Sección 4.0 anterior. El SP tendrá una duración de 7 días. Los sujetos que no califiquen en ningún momento durante el SP no podrán pasar a la Fase de Tolerabilidad (TP). El TP tendrá una duración de 28 días, comenzando con la primera dosis de ISOT-101.

Después del día 7 de SP, se usará el promedio de las puntuaciones diarias de la versión corta de ReQuest para establecer una puntuación de referencia para confirmar que el sujeto está experimentando síntomas de ERGE. Cualquier sujeto que tenga un puntaje promedio de ReQuest Short Version (RQ) de >= 3.37 (percentil 90) o un puntaje promedio de ReQuest GI (RQ-GI) >=0.95 será elegible para la transición a la Fase de tolerabilidad. El promedio de ReQuest Short Version SP1-SP7 y el SF-36 servirán como referencia. El investigador verificará la elegibilidad antes de que el personal del estudio se comunique con el sujeto.

Una vez que el IP haya verificado la elegibilidad, el coordinador del estudio informará al sujeto y confirmará que el sujeto desea continuar en el estudio. Una vez confirmado, el coordinador del estudio:

• Revisar medicamentos concomitantes
• Recoger cualquier evento adverso
• Revisar el calendario para el resto del estudio
• Proporcionar instrucciones para la dosificación diaria de ISOT-101
• Confirmar dirección postal
• Organizar el envío de un suministro de 30 días de ISOT-101 al sujeto. Puede haber hasta 7 días calendario entre el día 7 de SP y el día 1 de TP, según el tiempo de envío/recepción de ISOT-101.

Fase de tolerabilidad (TP)

Los sujetos tomarán su terapia GERD actual de la siguiente manera:

• Si está en terapia con PPI QD o BID, entonces el PPI debe tomarse como el sujeto lo ha tomado habitualmente, antes de comenzar el estudio.
• Si toma un antagonista H-2 o un antiácido, el sujeto puede continuar con estos medicamentos según sea necesario durante todo el estudio.

Todos los medicamentos para la ERGE y otros medicamentos se registrarán diariamente a través de la encuesta electrónica.

• ISOT-101 se tomará diariamente a la hora de acostarse (un sobre al día). Será lo último que ingiera antes de acostarse (sin enjuagar y después de cepillarse los dientes). Como criterio principal de valoración, se evaluará la tolerabilidad de ISOT-101. Además, se evaluarán los cambios en las puntuaciones de los síntomas de ERGE de la versión corta de ReQuest (RQ, RQ-GI y RQ-WSO) y las puntuaciones del SF-36 para todos los sujetos, así como para el subgrupo de sujetos que completaron las 4 semanas de el protocolo. Los cambios en las puntuaciones de los síntomas de ReQuest, o puntuaciones del SF-36, entre el momento 1 y el momento 2 serán la base de esta evaluación. La evaluación adicional incluirá la comparación de la tolerabilidad ISOT-101 en los 4 subgrupos de sujetos usando estos dos puntos de tiempo.

El punto final de seguridad del estudio es garantizar que cualquier evento adverso que se notifique u observe durante el estudio se registre adecuadamente.