Исследование переносимости нового терапевтического микробиома у субъектов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Введение и предыстория ГЭРБ встречается примерно у одной трети населения США. Примерно от 20 до 45 миллионов человек были поставлены диагнозом врачом, и им были назначены ежедневные препараты, снижающие кислотность, называемые ингибиторами протонной помпы (ИПП), которые являются основой медикаментозной терапии ГЭРБ. ИПП не излечивают ГЭРБ, и многие пациенты принимают их на неопределенный срок для адекватного контроля симптомов. Кроме того, клиницисты и исследователи выявили проблемы, связанные с хроническим использованием ИПП и возможными побочными эффектами, связанными с хроническим снижением выработки желудочного сока. Потенциальные побочные эффекты при разумной связи с ИПП включают остеопороз, переломы, пневмонию, колит, вызванный C. difficile, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке (SIBO), гипомагниемию, дефицит витамина B-12 и железодефицитную анемию. Частые заявления о возможных побочных эффектах ИПП, которые появляются в средствах массовой информации, также беспокоят пациентов. В недавней статье 46% пациентов, принимающих ИПП, хотят прекратить их прием, а 39%, к сожалению, пытались сделать это без медицинской консультации, что увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода. Другие пациенты, такие как пациенты с риском инфекции C. difficile, остеопороза (пожилые люди), пациенты с избыточным бактериальным ростом в тонком кишечнике, не должны постоянно принимать ИПП. К сожалению, не существует надежного лекарства или адекватной альтернативы, которая не вызывала бы побочных эффектов. Компания ISOThrive произвела запатентованный устойчивый к пищеварению углевод ISOT-101, представляющий собой особую формулу мальтозил-изомальто-олигосахаридов (MIMO), которая служит пребиотиком и питает избранные бактерии, которые обычно обитают в желудочно-кишечном тракте человека. MIMO имеет статус FDA, признанный безопасным (GRAS). На заре аграрных обществ зерно превращалось в хлеб с использованием процесса ферментации на закваске. Молекулы MIMO обычно присутствуют в таком хлебе. Эти формы хлеба и другие источники MIMO были непреднамеренно удалены из ежедневного рациона и поэтому больше не могут питать селективные бактерии, которые могли играть защитную роль для предыдущих поколений.

Обоснование исследования Это дистанционное обучение. Посещение офиса не требуется. Целью и конечной точкой эффективности этого исследования является оценка того, переносят ли пациенты с ГЭРБ ISOT-101. Кроме того, будет изучено использование утвержденного опросника ReQuest для измерения симптомов ГЭРБ, а также использование утвержденного опросника качества жизни (QoL) SF-36. Каждый субъект служит своим собственным контролем. Будет сравниваться относительная переносимость у субъектов, принимающих и не принимающих ингибиторы протонной помпы (ИПП). Субъекты, ранее не принимавшие ИПП, которые в настоящее время принимают ИПП и ранее принимали ИПП, будут оцениваться с помощью показателей ReQuest и QoL. Кроме того, будут проведены опросные измерения по подмножеству из 10 субъектов, которые не реагируют на ИЦП. Они не будут включены в статистический анализ вышеуказанных групп. Третичной конечной точкой этого исследования является оценка любых возникающих соответствующих нежелательных явлений.

Дизайн исследования Испытуемым материалом является ISOT-101. Это пребиотический сироп мальтозил-изомальто-олигосахарида (MIMO) с чистотой около 90%, полученный путем бактериальной ферментации/биоконверсии сахарозы и мальтозы. Принимают по 1 г в день перед сном.

Субъектам ранее был поставлен диагноз ГЭРБ, и они попадут в одну из следующих четырех групп:

1. Субъекты с симптомами, в настоящее время не принимающие ИПП и ранее не применявшие ИПП.
2. Субъекты с симптомами, в настоящее время не принимающие ИПП, которые реагировали на предыдущую терапию ИПП (либо QD, либо BID) и которые не принимали ИПП в течение как минимум четырех недель.
3. Субъекты с симптомами, принимающие в настоящее время терапию ИПП (QD или BID), которые частично реагируют на ИПП.
4. 10 субъектов с симптомами, у которых не было пользы от ИПП и которые не принимали ИПП в течение как минимум 4 недель.

Все субъекты будут иметь активные симптомы ГЭРБ в соответствии с утвержденным опросником ReQuest для конкретного ГЭРБ. Исследование было разработано таким образом, чтобы каждый субъект служил в качестве собственного контроля, поэтому не будет группы плацебо. Каждый субъект получит ISOT-101 в соответствии с протоколом. Набор пациентов с ГЭРБ будет осуществляться по направлениям от специалистов желудочно-кишечного тракта, врачей первичной медико-санитарной помощи и по общей рекламе. Каждому кандидату будет предоставлена ​​информация о том, как связаться с координатором исследования, чтобы записаться на исследование. Цель состоит в том, чтобы оценить 110 субъектов после фазы скрининга, включая 10 субъектов, которые не реагировали на ИПП. Все субъекты будут проверены координатором исследования в соответствии с критериями приемлемости, изложенными в этом протоколе.

Два этапа были разработаны в этом исследовании. Фаза 1 — это фаза скрининга (SP). Фаза 2 — фаза переносимости (TP). Субъекты будут проинструктированы заполнять ежедневный опросник по симптомам ГЭРБ, краткую версию ReQuest, ежедневно на протяжении всего исследования. В пяти точках времени будут установлены конкретные баллы для сравнения и статистического анализа. Эти временные точки следующие: (1) SP7 — базовый уровень текущей терапии (если есть) без ISOT-101; (2) TP7 - 1 неделя как на текущей терапии (если есть), так и на ISOT-101; (3) TP14 - 2 недели как на текущей терапии (если есть), так и на ISOT-101; (4) TP21 - 3 недели как на текущей терапии (если есть), так и на ISOT-101; (5)) TP28 - 4 недели как на текущей терапии (если есть), так и на ISOT-101. В каждый из этих моментов времени субъекты также будут заполнять утвержденные вопросники ReQuest Long Version и SF-36 Health Survey QoL. Им не нужно заполнять краткую версию ReQuest в дни, когда требуется длинная версия ReQuest. Субъекты будут сообщать о любом использовании всех лекарств от ГЭРБ (ИПП, антагонисты H-2, антацид) на протяжении всего их участия в исследовании.

Зачисление На этапе скрининга необходимо будет пройти скрининг достаточного количества людей с использованием утвержденных вопросников по конкретным заболеваниям, чтобы получить примерно 110 квалифицированных субъектов для включения и, вероятно, завершения фазы исследования переносимости. В наборе могут участвовать врачи первичной медико-санитарной помощи и/или гастроэнтерологи, которые сделают утвержденную IRB информацию об исследовании доступной для пациентов с симптомами ГЭРБ. К таким пациентам относятся частично ответившие на терапию ИПП; те, кто ответил на ИПП, но ранее прекратил терапию ИПП не менее чем на 4 недели; пациенты, ранее не получавшие терапию ИПП, и 10 субъектов, не получавших никакой пользы от ИПП и не получавших терапию ИПП в течение как минимум 4 недель. Отклонения от критериев включения и исключения не допускаются, чтобы не ставить под угрозу научную достоверность исследования, нормативно-правовую приемлемость или безопасность субъекта. Таким образом, соблюдение критериев, указанных в протоколе, имеет важное значение.

Все субъекты должны будут подписать одобренное IRB информированное согласие или электронное согласие, которое соответствует требованиям как 21 CRF Part 50, так и Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA) перед началом исследования.

Продолжительность исследования определяется для каждого субъекта как дата предоставления подписанного письменного информированного согласия (или электронного согласия) на 28-й день фазы переносимости. Общее участие в исследовании может длиться до 8 недель. Для окончательного анализа требуется сопоставимое гендерное распределение, поэтому соотношение мужчин и женщин (или женщин и мужчин), прошедших фазу переносимости, будет ограничено 60% от общего числа.

Сопутствующие лекарства и периоды вымывания Лекарства от ГЭРБ: Субъекты, получающие в настоящее время терапию ИПП (либо QD, либо BID), которые частично отвечают на ИПП, могут продолжать принимать ИПП на протяжении всего исследования по мере необходимости. Субъекты, не принимавшие ИПП до регистрации, также могут принимать ИПП по мере необходимости. Антациды или антагонисты H-2 могут приниматься регулярно или периодически по мере необходимости на протяжении всего исследования. Все лекарства, связанные с ГЭРБ, принимаемые субъектом, должны ежедневно записываться с помощью ежедневного электронного опроса.

Пребиотические и/или пробиотические добавки: зарегистрированные субъекты должны прекратить прием всех пребиотических и/или пробиотических добавок за 2 недели до начала этапа скрининга исследования. Субъекты должны воздерживаться от приема пребиотических или пробиотических добавок до 28-го дня фазы переносимости.

Снотворные препараты: Зарегистрированные субъекты, принимающие лекарства от нарушений сна, должны принимать стабильную дозу на момент согласия и продолжать принимать указанную дозу до 28-го дня фазы переносимости.

Антибиотики: Субъекты не должны принимать антибиотики в течение 6 месяцев до подписания согласия или в любое время во время их участия в исследовании. Если во время участия в исследовании субъекту назначают антибиотики, субъект должен быть исключен из исследования и немедленно прекратить ежедневный прием ISOT-101.

Все пакеты с исследуемым продуктом (использованные и неиспользованные) должны быть возвращены исследователю для учета продукта.

Процесс исследования предмета

Никакие действия, связанные с исследованием, не будут выполняться, и никакие данные субъектов не будут собираться до завершения процесса получения информированного согласия.

Этап скрининга (SP):

Для участия в программе SP субъекты должны иметь ранее диагностированный ГЭРБ, иметь симптомы при текущей терапии или отсутствии терапии и попадать в одну из 4 групп исследования, указанных в Разделе 4.0 выше. SP продлится 7 дней. Субъекты, которые не прошли квалификацию ни на одном этапе SP, не будут допущены к этапу переносимости (TP). ТП продлится 28 дней, начиная с первой дозы ISOT-101.

После 7-го дня SP среднее ежедневное количество баллов ReQuest Short Version будет использоваться для установления исходного балла, чтобы подтвердить, что субъект испытывает симптомы ГЭРБ. Любой субъект, имеющий средний балл ReQuest Short Version (RQ) >= 3,37 (90 процентиль) или средний балл ReQuest GI (RQ-GI) >= 0,95, будет иметь право перейти на этап переносимости. Среднее значение ReQuest Short Version SP1-SP7 и SF-36 будут служить базовым уровнем. Исследователь проверит соответствие требованиям до того, как исследовательский персонал свяжется с субъектом.

Как только соответствие требованиям будет подтверждено PI, координатор исследования проинформирует субъекта и подтвердит, что субъект желает продолжить участие в исследовании. После подтверждения координатор исследования:

• Пересмотрите сопутствующие лекарства
• Соберите любые нежелательные явления
• Просмотр календаря на оставшуюся часть обучения
• Предоставьте инструкции по ежедневному дозированию ISOT-101
• Подтвердить почтовый адрес
• Организовать отправку 30-дневного запаса ISOT-101 субъекту. Между 7-м днем ​​SP и 1-м днем ​​TP может пройти до 7 календарных дней в зависимости от продолжительности отправки/получения ISOT-101.

Фаза переносимости (TP)

Субъекты будут принимать текущую терапию ГЭРБ следующим образом:

• Если пациент проходит терапию ИПП QD или BID, то ИПП следует принимать так, как его обычно принимал субъект, до начала исследования.
• Если он принимает антагонист H-2 или антацид, то субъект может продолжать принимать эти лекарства по мере необходимости на протяжении всего исследования.

Все лекарства от ГЭРБ и другие лекарства будут ежедневно записываться с помощью электронного опроса.

• ISOT-101 следует принимать ежедневно перед сном (один пакетик в день). Это будет последняя вещь, проглоченная перед сном (без полоскания и после чистки зубов). В качестве первичной конечной точки будет оцениваться переносимость ISOT-101. Кроме того, изменения в баллах симптомов ГЭРБ по краткой версии ReQuest (RQ, RQ-GI и RQ-WSO) и баллах SF-36 будут оцениваться для всех субъектов, а также для подгруппы субъектов, которые завершили все 4 недели лечения. протокол. Изменения в баллах симптомов ReQuest или баллах SF-36 между моментом времени 1 и моментом времени 2 будут основой для этой оценки. Дальнейшая оценка будет включать сравнение переносимости ISOT-101 в 4 испытуемых подгруппах с использованием этих двух временных точек.

Конечной точкой безопасности исследования является обеспечение надлежащей регистрации любых нежелательных явлений, о которых сообщалось или которые наблюдались во время исследования.