Badanie tolerancji nowego mikrobiomu terapeutycznego u osób z chorobą refluksową przełyku

Wprowadzenie i tło GERD występuje u około jednej trzeciej populacji USA. Około 20 do 45 milionów ludzi zostało zdiagnozowanych przez lekarzy i codziennie przepisano im leki redukujące kwasowość zwane inhibitorami pompy protonowej (PPI), które są podstawą terapii medycznej GERD. PPI nie leczą GERD i wielu pacjentów przyjmuje je w nieskończoność w celu odpowiedniej kontroli objawów. Ponadto klinicyści i badacze zidentyfikowali obawy związane z przewlekłym stosowaniem PPI i wynikającymi z tego możliwymi działaniami niepożądanymi wynikającymi z przewlekłego zmniejszonego wytwarzania kwasu żołądkowego. Potencjalne działania niepożądane, które można racjonalnie powiązać z PPI, obejmują osteoporozę, złamania, zapalenie płuc, zapalenie okrężnicy wywołane przez C. difficile, przerost bakteryjny jelita cienkiego (SIBO), hipomagnezemię, niedobór witaminy B12 i niedokrwistość z niedoboru żelaza. Częste twierdzenia o potencjalnych działaniach niepożądanych PPI, które pojawiają się w mediach publicznych, również niepokoiły pacjentów. W niedawnym artykule 46% pacjentów stosujących PPI chce je odstawić, a 39% niestety próbowało to zrobić bez porady lekarza, zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, przełyku Barretta i gruczolakoraka przełyku. Inni pacjenci, tacy jak między innymi ci zagrożeni zakażeniem C. difficile, osteoporozą (osoby w podeszłym wieku), pacjenci z przerostem bakteryjnym jelita cienkiego, nie powinni być na IPP w nieskończoność. Niestety, nie ma niezawodnego lekarstwa ani odpowiedniej alternatywy, która nie ma działań niepożądanych. Firma ISOThrive wyprodukowała zastrzeżony węglowodan odporny na trawienie, ISOT-101, specyficzną formułę maltozylo-izomalto-oligosacharydów (MIMO), która służy jako prebiotyk odżywiający wybrane bakterie, które powszechnie zamieszkują ludzki przewód pokarmowy. MIMO ma status FDA ogólnie uznawany za bezpieczny (GRAS). Od zarania społeczeństw agrarnych zboża przetwarzano na chleb w procesie fermentacji na zakwasie. Cząsteczki MIMO na ogół znajdują się w takich chlebach. Te formy pieczywa i inne źródła MIMO zostały nieumyślnie usunięte z codziennej diety i dlatego nie mogą już karmić selektywnych bakterii, które mogły odgrywać rolę ochronną dla poprzednich pokoleń.

Uzasadnienie badania Jest to badanie zdalne. Nie wymaga wizyt w gabinecie. Celem i punktem końcowym skuteczności tego badania jest ocena, czy pacjenci z GERD tolerują ISOT-101. Ponadto zbadane zostanie wykorzystanie zatwierdzonego kwestionariusza ReQuest do pomiaru objawów GERD, a także wykorzystanie zatwierdzonego kwestionariusza jakości życia (QoL) SF-36. Każdy podmiot służy jako jego/jej własna kontrola. Porównana zostanie względna tolerancja u osobników zarówno na inhibitorach pompy protonowej (PPI), jak i poza nimi. Pacjenci, którzy wcześniej nie stosowali PPI, obecnie przyjmują PPI i historycznie stosowali PPI, zostaną ocenieni za pomocą wyników ReQuest i QoL. Ponadto pomiary ankietowe zostaną przeprowadzone na podzbiorze 10 osób, które nie reagują na PPI. Nie zostaną one uwzględnione w analizie statystycznej z powyższymi grupami. Trzeciorzędowym punktem końcowym tego badania jest ocena wszelkich istotnych zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły.

Projekt badania Materiałem testowym jest ISOT-101. Jest to w przybliżeniu 90% czysty prebiotyczny syrop maltozylo-izomalto-oligosacharydowy (MIMO), wytwarzany w drodze bakteryjnej fermentacji/biokonwersji sacharozy i maltozy. Przyjmuje się 1 g dziennie przed snem.

Osoby, u których wcześniej zdiagnozowano GERD, będą należeć do jednej z następujących czterech grup:

1. Pacjenci z objawami, którzy obecnie nie stosują terapii PPI i którzy nie stosowali wcześniej PPI.
2. Pacjenci z objawami, którzy obecnie nie przyjmują terapii PPI, którzy reagowali na wcześniejszą terapię PPI (QD lub BID) i którzy nie stosowali PPI przez co najmniej cztery tygodnie.
3. Osoby z objawami obecnie przyjmujące terapię PPI (QD lub BID), które wykazują częściową odpowiedź na PPI.
4. 10 pacjentów z objawami, którzy nie odnieśli korzyści z PPI i nie przyjmowali PPI przez co najmniej 4 tygodnie.

Wszyscy pacjenci będą wykazywać aktywne objawy GERD, co określono na podstawie zatwierdzonego przez ReQuest kwestionariusza dotyczącego GERD. Badanie zostało zaprojektowane tak, aby każdy uczestnik służył jako jego własna kontrola, więc nie będzie ramienia placebo. Każdy podmiot otrzyma ISOT-101 zgodnie z protokołem. Rekrutacja pacjentów z GERD będzie odbywać się na podstawie skierowań od specjalistów GI, lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej i reklamy ogólnej. Każdy kandydat otrzyma informację, jak skontaktować się z koordynatorem badania w celu zapisania się na badanie. Celem jest ocena 110 pacjentów po fazie przesiewowej, w tym 10 pacjentów, którzy nie zareagowali na PPI. Wszyscy uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu zgodnie z kryteriami kwalifikacyjnymi określonymi w niniejszym protokole przez koordynatora badania.

W tym badaniu zaplanowano dwie fazy. Faza 1 to faza przesiewowa (SP). Faza 2 to faza tolerancji (TP). Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby codziennie wypełniać kwestionariusz objawów GERD, krótką wersję ReQuest, przez cały czas trwania badania. W pięciu punktach czasowych zostaną ustalone określone wyniki do porównania i analizy statystycznej. Tymi punktami czasowymi są: (1) SP7 – punkt odniesienia dla aktualnej terapii (jeśli istnieje) bez ISOT-101; (2) TP7 – 1 tydzień zarówno na obecnej terapii (jeśli jest stosowana), jak i na ISOT-101; (3) TP14 - 2 tygodnie zarówno na obecnej terapii (jeśli jest stosowana), jak i na ISOT-101; (4) TP21 – 3 tygodnie zarówno na obecnej terapii (jeśli jest stosowana), jak i na ISOT-101; (5)) TP28 - 4 tygodnie zarówno na obecnej terapii (jeśli jest stosowana), jak i na ISOT-101. W każdym z tych punktów czasowych badani wypełnią również zatwierdzone kwestionariusze ReQuest Long Version i SF-36 Health Survey QoL. Nie muszą wypełniać krótkiej wersji ReQuest w dni, w których wymagana jest długa wersja ReQuest. Uczestnicy będą zgłaszać wszelkie przypadki stosowania wszystkich leków GERD (PPI, antagonistów H-2, leków zobojętniających sok żołądkowy) przez cały okres ich udziału w badaniu.

Rejestracja Odpowiednia liczba osób będzie musiała zostać przebadana podczas fazy badań przesiewowych, przy użyciu zatwierdzonych kwestionariuszy specyficznych dla danej choroby, aby uzyskać około 110 zakwalifikowanych osób, które mogą wejść i prawdopodobnie ukończyć fazę tolerancji badania. Rekrutacja może obejmować lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej i/lub gastroenterologów, którzy udostępnią zatwierdzone przez IRB informacje o badaniach pacjentom z objawami GERD. Tacy pacjenci będą obejmować pacjentów z częściową odpowiedzią na terapię PPI; osoby, które odpowiedziały na PPI, ale wcześniej przerwały terapię PPI na co najmniej 4 tygodnie; osoby, które wcześniej nie stosowały PPI, oraz 10 osób, które nie odniosły korzyści z PPI i nie stosowały terapii PPI przez co najmniej 4 tygodnie. Odstępstwa od kryteriów włączenia i wyłączenia nie będą dozwolone, aby nie zagrozić rzetelności naukowej badania, dopuszczalności regulacyjnej lub bezpieczeństwu uczestników. Dlatego konieczne jest przestrzeganie kryteriów określonych w protokole.

Przed przystąpieniem do badania wszyscy uczestnicy będą musieli podpisać zatwierdzoną przez IRB świadomą zgodę lub e-zgodę, która jest zgodna z wymaganiami zarówno części 50 21 CRF, jak i ustawy o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych (HIPAA).

Czas trwania badania jest określony dla każdego uczestnika jako data dostarczenia podpisanej pisemnej świadomej zgody (lub e-zgody) do dnia 28 fazy tolerancji. Łączny udział w badaniu może trwać do 8 tygodni. Do ostatecznej analizy poszukiwany jest porównywalny rozkład płci, dlatego też stosunek liczby mężczyzn do kobiet (lub kobiet do mężczyzn), którzy ukończyli fazę tolerancji, będzie ograniczony do 60% całości.

Leki towarzyszące i okresy wypłukiwania Leki GERD: Pacjenci obecnie przyjmujący terapię PPI (QD lub BID), którzy wykazują częściową odpowiedź na PPI, mogą w razie potrzeby kontynuować przyjmowanie PPI przez cały okres badania. Osoby, które nie przyjmowały PPI przed rejestracją, mogą również przyjmować PPI w razie potrzeby. Leki zobojętniające sok żołądkowy lub antagoniści H-2 mogą być przyjmowani regularnie lub z przerwami, w zależności od potrzeb, podczas prowadzenia tego badania. Wszystkie przyjmowane przez pacjenta leki związane z refluksem żołądkowo-przełykowym powinny być rejestrowane codziennie za pośrednictwem dziennej ankiety elektronicznej.

Suplementy prebiotyczne i/lub probiotyczne: Zakwalifikowani uczestnicy muszą zaprzestać przyjmowania wszelkich suplementów prebiotycznych i/lub probiotycznych na 2 tygodnie przed rozpoczęciem fazy przesiewowej badania. Uczestnicy muszą powstrzymać się od przyjmowania suplementów prebiotycznych lub probiotycznych do 28. dnia fazy tolerancji.

Leki nasenne: Zarejestrowani pacjenci przyjmujący leki na zaburzenia snu muszą przyjmować stałą dawkę w momencie wyrażenia zgody i kontynuować tę dawkę do 28. dnia fazy tolerancji.

Antybiotyki: Uczestnicy nie mogą przyjmować antybiotyków w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem zgody lub w jakimkolwiek momencie udziału w badaniu. Jeśli pacjentowi przepisano antybiotyki podczas udziału w badaniu, uczestnik musi zostać wycofany z badania i natychmiast przerwać codzienne przyjmowanie ISOT-101.

Wszystkie saszetki z badanym produktem (używane i nieużywane) muszą zostać zwrócone badaczowi w celu uzyskania odpowiedzialności za produkt.

Proces przebiegu nauki przedmiotu

Żadne działania związane z badaniem nie będą wykonywane ani żadne dane uczestników nie będą gromadzone przed zakończeniem procesu uzyskiwania świadomej zgody.

Faza przesiewowa (SP):

Aby wziąć udział w SP, osoby muszą mieć wcześniej zdiagnozowaną refluks żołądkowo-przełykowy, wykazywać objawy aktualnej terapii lub brak terapii i należeć do jednej z 4 grup badawczych wymienionych w części 4.0 powyżej. SP potrwa 7 dni. Pacjenci, którzy nie zakwalifikują się w żadnym momencie podczas SP, nie będą mogli przejść do fazy tolerancji (TP). TP potrwa 28 dni, począwszy od pierwszej dawki ISOT-101.

Po 7. dniu SP średnia dziennych wyników krótkiej wersji ReQuest zostanie wykorzystana do ustalenia wyniku wyjściowego w celu potwierdzenia, że ​​pacjent doświadcza objawów GERD. Każdy pacjent, który uzyskał średni wynik ReQuest Short Version (RQ) >= 3,37 (90 percentyl) lub średni wynik ReQuest GI (RQ-GI) >=0,95 w dniu będzie kwalifikował się do przejścia do fazy tolerancji. Krótka wersja ReQuest SP1-SP7 średnia i SF-36 będą służyć jako punkt odniesienia. Badacz zweryfikuje kwalifikowalność przed skontaktowaniem się z pacjentem przez personel badawczy.

Po zweryfikowaniu kwalifikowalności przez PI, koordynator badania poinformuje uczestnika i potwierdzi, że uczestnik chce kontynuować badanie. Po potwierdzeniu koordynator badania:

• Przejrzyj jednocześnie stosowane leki
• Zbierz wszelkie zdarzenia niepożądane
• Przejrzyj kalendarz na pozostałą część studiów
• Podaj instrukcje dotyczące codziennego dawkowania ISOT-101
• Potwierdź adres pocztowy
• Zorganizuj wysyłkę 30-dniowego zapasu ISOT-101 do podmiotu. Między 7. dniem SP a 1. dniem TP może upłynąć do 7 dni kalendarzowych, w zależności od długości czasu na wysyłkę/odbiór ISOT-101.

Faza tolerancji (TP)

Pacjenci będą przyjmować swoją obecną terapię GERD w następujący sposób:

• W przypadku terapii PPI QD lub BID, wówczas PPI należy przyjąć tak, jak pacjent zwykle ją przyjmował, przed rozpoczęciem badania.
• Jeśli pacjent przyjmuje antagonistę H-2 lub środek zobojętniający kwas, wtedy pacjent może kontynuować te leki w razie potrzeby przez całe badanie.

Wszystkie leki GERD i inne leki będą rejestrowane codziennie za pośrednictwem ankiety elektronicznej.

• ISOT-101 będzie przyjmowany codziennie przed snem (jedna saszetka dziennie). Będzie to ostatnia rzecz połknięta przed snem (bez spłukiwania i po umyciu zębów) Jako główny punkt końcowy zostanie oceniona tolerancja ISOT-101. Ponadto zmiany w punktacji objawów GERD w wersji skróconej ReQuest (RQ, RQ-GI i RQ-WSO) oraz w punktacji SF-36 zostaną ocenione dla wszystkich pacjentów, jak również dla podgrupy pacjentów, którzy ukończyli wszystkie 4 tygodnie protokół. Podstawą tej oceny będą zmiany w punktacji objawów ReQuest lub punktacji SF-36 między punktem czasowym 1 a punktem czasowym 2. Dalsza ocena będzie obejmować porównanie tolerancji ISOT-101 w 4 podgrupach badanych przy użyciu tych dwóch punktów czasowych.

Punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa badania jest zapewnienie, że wszelkie zdarzenia niepożądane, które zostały zgłoszone lub zaobserwowane podczas badania, zostały odpowiednio zarejestrowane.