Verdraagbaarheidsstudie van een nieuwe microbioomtherapie bij proefpersonen met gastro-oesofageale refluxziekte

Inleiding en achtergrond GORZ komt voor bij ongeveer een derde van de bevolking van de VS. Ongeveer 20 tot 45 miljoen mensen zijn gediagnosticeerd door een arts en hebben dagelijks zuurreducerende medicijnen voorgeschreven, protonpompremmers (PPI's) genaamd, die de steunpilaar zijn van medische therapie voor GORZ. PPI's genezen GORZ niet en veel patiënten nemen ze voor onbepaalde tijd in voor adequate symptoomcontrole. Daarnaast hebben clinici en onderzoekers zorgen gesignaleerd met betrekking tot chronisch PPI-gebruik en de daaruit voortvloeiende mogelijke nadelige effecten als gevolg van chronisch verminderde maagzuurproductie. De mogelijke bijwerkingen met een redelijke associatie met PPI's zijn onder meer osteoporose, fracturen, longontsteking, C. difficile colitis, bacteriële overgroei in de dunne darm (SIBO), hypomagnesiëmie, vitamine B12-tekort en bloedarmoede door ijzertekort. De frequente claims van mogelijke PPI-bijwerkingen die in de openbare media verschijnen, hebben ook patiënten ongerust gemaakt. In een recent artikel wil 46% van de patiënten met PPI's ermee stoppen en 39% heeft dit helaas geprobeerd zonder medisch advies, waardoor het risico op gastro-intestinale bloedingen, Barrett-slokdarm en adenocarcinoom van de slokdarm toeneemt. Andere patiënten, zoals patiënten met een risico op C. difficile-infectie, osteoporose (ouderen), patiënten met bacteriële overgroei in de dunne darm, mogen niet voor onbepaalde tijd PPI's gebruiken. Helaas is er geen betrouwbare remedie of adequaat alternatief dat geen nadelige effecten deelt. ISOThrive heeft een eigen verteringsresistent koolhydraat geproduceerd, ISOT-101, een specifieke formulering van maltosyl-isomalto-oligosacchariden (MIMO), die dient als een prebioticum en geselecteerde bacteriën voedt die gewoonlijk in het menselijke maagdarmkanaal leven. MIMO heeft een FDA-status als algemeen erkend als veilig (GRAS). Sinds het begin van agrarische samenlevingen werden granen omgezet in brood met behulp van een zuurdesemfermentatieproces. MIMO-moleculen worden over het algemeen in dergelijke broden aangetroffen. Deze vormen van brood en andere bronnen van MIMO zijn per ongeluk verwijderd uit de dagelijkse voeding en kunnen dus niet langer selectieve bacteriën voeden die mogelijk een beschermende rol hebben gespeeld voor eerdere generaties.

Studiegedachte Dit is een studie op afstand. Geen kantoorbezoeken vereist. Het doel en het eindpunt van de werkzaamheid van deze studie is om te beoordelen of GORZ-patiënten ISOT-101 verdragen. Daarnaast zal het gebruik van de door ReQuest gevalideerde vragenlijst om GORZ-symptomen te meten worden onderzocht, evenals het gebruik van de gevalideerde SF-36-vragenlijst over kwaliteit van leven (QoL). Elk onderwerp dient als zijn/haar eigen controle. Relatieve verdraagbaarheid bij proefpersonen die zowel protonpompremmers (PPI's) als protonpompremmers gebruiken, zal worden vergeleken. Proefpersonen die naïef zijn voor PPI's, die momenteel PPI's gebruiken en in het verleden PPI's gebruikten, zullen worden geëvalueerd met ReQuest- en QoL-scores. Daarnaast zullen enquêtemetingen worden uitgevoerd op een subgroep van 10 proefpersonen die niet reageren op PPI's. Deze worden niet meegenomen in de statistische analyse met bovenstaande groepen. Een tertiair eindpunt van deze studie is het beoordelen van eventuele relevante bijwerkingen die optreden.

Onderzoeksopzet Het testmateriaal is ISOT-101. Het is een ongeveer 90% pure maltosyl-isomalto-oligosacchride (MIMO) prebiotische siroop geproduceerd door bacteriële fermentatie/bio-conversie van sucrose en maltose. Het wordt dagelijks 1 g voor het slapengaan ingenomen.

Onderwerpen zullen eerder zijn gediagnosticeerd met GORZ en vallen in een van de volgende vier groepen:

1. Symptomatische proefpersonen die momenteel geen PPI-therapie ondergaan en die naïef zijn voor PPI's.
2. Symptomatische proefpersonen die momenteel geen PPI-therapie volgen en die reageerden op eerdere PPI-therapie (ofwel QD of BID) en die gedurende ten minste vier weken geen PPI's meer gebruikten.
3. Symptomatische proefpersonen die momenteel PPI-therapie gebruiken (ofwel QD of BID) die gedeeltelijk reageren op PPI's.
4. 10 personen met symptomen die geen baat hebben gehad bij PPI's en die gedurende ten minste 4 weken geen PPI's hebben gebruikt.

Alle proefpersonen zullen actieve GERD-symptomen hebben, zoals bepaald door de door ReQuest gevalideerde GORZ-specifieke vragenlijst. De studie is zo opgezet dat elke proefpersoon als zijn eigen controle dient, dus er zal geen placebo-arm zijn. Elke proefpersoon ontvangt ISOT-101 volgens het protocol. Werving voor proefpersonen met GERD zal plaatsvinden door verwijzingen van GI-specialisten, huisartsen en algemene advertenties. Elke kandidaat krijgt informatie over hoe hij contact kan opnemen met de studiecoördinator om zich in te schrijven voor de studie. Het doel is om 110 proefpersonen te beoordelen na de screeningsfase, inclusief de 10 proefpersonen die niet reageerden op PPI's. Alle proefpersonen worden door de studiecoördinator gescreend volgens de geschiktheidscriteria die in dit protocol zijn uiteengezet.

In dit onderzoek zijn twee fasen ontworpen. Fase 1 is de Screeningsfase (SP). Fase 2 is de Verdraagzaamheidsfase (TP). Proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om gedurende het hele onderzoek dagelijks een vragenlijst over GERD-symptomen, de korte versie van ReQuest, in te vullen. Op vijf tijdstippen worden specifieke scores vastgesteld voor vergelijking en statistische analyse. Deze tijdspunten zijn: (1) SP7 - baseline op huidige therapie (indien aanwezig) zonder ISOT-101; (2) TP7 - 1 week op zowel huidige therapie (indien aanwezig) als ISOT-101; (3) TP14 - 2 weken op zowel huidige therapie (indien aanwezig) als ISOT-101; (4) TP21 - 3 weken op zowel huidige therapie (indien aanwezig) als ISOT-101; (5)) TP28 - 4 weken op zowel huidige therapie (indien aanwezig) als ISOT-101. Op elk van deze tijdstippen zullen proefpersonen ook de ReQuest Long Version en de SF-36 Health Survey QoL gevalideerde vragenlijsten invullen. Zij hoeven de korte versie van ReQuest niet in te vullen op dagen dat de lange versie van ReQuest vereist is. Onderwerpen zullen elk gebruik van alle GORZ-medicijnen (PPI, H-2-antagonisten, antacidum) tijdens hun studiedeelname melden.

Inschrijving Tijdens de screeningsfase moet een voldoende aantal personen worden gescreend, waarbij gebruik wordt gemaakt van ziektespecifieke, gevalideerde vragenlijsten om ongeveer 110 gekwalificeerde proefpersonen op te leveren die de verdraagbaarheidsfase van het onderzoek ingaan en waarschijnlijk voltooien. Bij de werving kunnen huisartsen en/of gastro-enterologen betrokken zijn die IRB-goedgekeurde onderzoeksinformatie beschikbaar zullen stellen aan patiënten die symptomatisch zijn voor GORZ. Dergelijke patiënten omvatten die partiële responders op PPI-therapie; degenen die reageerden op PPI's, maar eerder hun PPI-therapie gedurende ten minste 4 weken hebben stopgezet; degenen die naïef zijn voor PPI-therapie, en 10 proefpersonen die geen baat hebben gehad bij PPI's en gedurende ten minste 4 weken geen PPI-therapie hebben ondergaan. Afwijkingen van de inclusie- en exclusiecriteria zijn niet toegestaan ​​om de wetenschappelijke integriteit van het onderzoek, de wettelijke aanvaardbaarheid of de veiligheid van de proefpersonen niet in gevaar te brengen. Daarom is naleving van de criteria zoals gespecificeerd in het protocol essentieel.

Alle proefpersonen moeten een IRB-goedgekeurde geïnformeerde toestemming of e-toestemming ondertekenen die voldoet aan de vereisten van zowel 21 CRF Part 50 als de Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) voordat ze aan het onderzoek beginnen.

De duur van het onderzoek wordt voor elke proefpersoon gedefinieerd als de datum waarop een ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming (of e-toestemming) wordt verstrekt via de verdraagbaarheidsfase op dag 28. De totale deelname aan de studie kan tot 8 weken duren. Er wordt gestreefd naar een vergelijkbare geslachtsverdeling voor de uiteindelijke analyse, daarom zal de verhouding tussen mannelijke en vrouwelijke (of vrouwelijke en mannelijke) proefpersonen die de verdraagbaarheidsfase voltooien, worden beperkt tot 60% van het totaal.

Gelijktijdige medicatie en wash-out-perioden GORZ-medicatie: Proefpersonen die momenteel PPI-therapie gebruiken (ofwel QD of BID) en gedeeltelijk reageren op PPI's, kunnen zo nodig PPI's blijven gebruiken tijdens het onderzoek. Proefpersonen die geen PPI's gebruikten voordat ze werden ingeschreven, kunnen indien nodig ook PPI's gebruiken. Antacida of H-2-antagonisten kunnen regelmatig of met tussenpozen worden ingenomen tijdens de uitvoering van dit onderzoek. Alle GORZ-gerelateerde medicijnen die door de proefpersoon worden ingenomen, moeten dagelijks worden geregistreerd via de dagelijkse elektronische enquête.

Prebiotische en/of probiotische supplementen: Geregistreerde proefpersonen moeten stoppen met het innemen van alle prebiotische en/of probiotische supplementen 2 weken voordat ze aan de screeningsfase van het onderzoek beginnen. Proefpersonen moeten afzien van het nemen van prebiotische of probiotische supplementen tot en met de tolerantiefase op dag 28.

Slaapmedicatie: Geregistreerde proefpersonen die medicijnen voor slaapstoornissen gebruiken, moeten een stabiele dosis hebben op het moment van toestemming en doorgaan met die dosis tot en met de verdraagbaarheidsfase op dag 28.

Antibiotica: proefpersonen mogen geen antibiotica hebben ingenomen binnen 6 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van toestemming of op enig moment tijdens hun deelname aan het onderzoek. Als tijdens deelname aan de studie antibiotica aan de proefpersoon worden voorgeschreven, moet de proefpersoon uit de studie worden gehaald en moet de dagelijkse ISOT-101 onmiddellijk worden gestaakt.

Alle sachets met onderzoeksproducten (gebruikt en ongebruikt) moeten worden teruggestuurd naar de onderzoeker voor productverantwoordelijkheid.

Onderwerp Studiestroomproces

Er zullen geen studiegerelateerde activiteiten worden uitgevoerd en er zullen geen gegevens over proefpersonen worden verzameld voordat het proces van geïnformeerde toestemming is voltooid.

Screeningsfase (SP):

Om deel te nemen aan de SP, moeten proefpersonen eerder gediagnosticeerd zijn met GORZ, symptomatisch zijn voor hun huidige therapie of het ontbreken van therapie, en vallen in een van de 4 onderzoeksgroepen die worden vermeld in paragraaf 4.0 hierboven. De SP duurt 7 dagen. Proefpersonen die op geen enkel moment tijdens de SP in aanmerking komen, mogen niet doorgaan naar de tolerantiefase (TP). De TP duurt 28 dagen, te beginnen met de eerste dosis ISOT-101.

Na dag 7 van SP wordt het gemiddelde van de dagelijkse ReQuest Short Version-scores gebruikt om een ​​basisscore vast te stellen om te bevestigen dat de proefpersoon GORZ-symptomen ervaart. Elke proefpersoon met een ReQuest Short Version (RQ) gemiddelde score van >= 3,37 (90 percentiel) of ReQuest GI (RQ-GI) gemiddelde score >=0,95 op de komt in aanmerking voor de overgang naar de tolerantiefase. Het ReQuest Short Version SP1-SP7 gemiddelde en SF-36 dienen als basislijn. De onderzoeker zal de geschiktheid verifiëren voordat het studiepersoneel contact opneemt met de proefpersoon.

Zodra de geschiktheid is geverifieerd door de PI, zal de studiecoördinator de proefpersoon informeren en bevestigen dat de proefpersoon door wil gaan met het onderzoek. Na bevestiging zal de studiecoördinator:

• Beoordeel gelijktijdige medicatie
• Verzamel eventuele bijwerkingen
• Bekijk de kalender voor de rest van de studie
• Geef instructies voor de dagelijkse dosering van ISOT-101
• Postadres bevestigen
• Zorgen voor verzending van ISOT-101-voorraad voor 30 dagen aan de proefpersoon. Er kan tot 7 kalenderdagen zitten tussen SP-dag 7 en TP-dag 1, afhankelijk van de tijd die nodig is om ISOT-101 te verzenden/ontvangen.

Verdraagzaamheidsfase (TP)

Proefpersonen zullen hun huidige GERD-therapie als volgt ondergaan:

• Als de PPI-therapie QD of BID wordt gevolgd, moet de PPI worden ingenomen zoals de proefpersoon deze gewoonlijk heeft ingenomen, voorafgaand aan het begin van het onderzoek.
• Als de proefpersoon een H-2-antagonist of antacidum gebruikt, kan hij deze medicijnen naar behoefte voortzetten tijdens het onderzoek.

Alle GERD-medicatie en andere medicijnen worden dagelijks geregistreerd via de elektronische enquête.

• ISOT-101 wordt dagelijks voor het slapen gaan ingenomen (één sachet per dag). Dit zal het laatste zijn dat wordt ingeslikt voor het slapengaan (niet spoelen en na het tandenpoetsen). Als primair eindpunt zal de verdraagbaarheid van ISOT-101 worden beoordeeld. Bovendien zullen veranderingen in de ReQuest Short Version GERD-symptoomscores (RQ, RQ-GI en RQ-WSO) en SF-36-scores worden beoordeeld voor alle proefpersonen, evenals voor de subgroep van proefpersonen die alle 4 weken van het protocol. Veranderingen in ReQuest-symptoomscores, of SF-36-scores, tussen tijdstip 1 en tijdstip 2 vormen de basis van deze beoordeling. Verdere evaluatie omvat een vergelijking van de ISOT-101-tolerantie in de 4 subgroepen van proefpersonen met behulp van deze twee tijdstippen.

Het veiligheidseindpunt van het onderzoek is ervoor te zorgen dat eventuele ongewenste voorvallen die tijdens het onderzoek worden gemeld of waargenomen, correct worden geregistreerd.