Uuden mikrobiomiterapian siedettävyystutkimus potilailla, joilla on gastroesofageaalinen refluksitauti

Johdanto ja tausta GERD:tä tavataan noin kolmanneksella Yhdysvaltojen väestöstä. Lääkäri on diagnosoinut noin 20–45 miljoonaa ihmistä, ja heille on määrätty päivittäin happoa vähentäviä lääkkeitä, joita kutsutaan protonipumpun estäjiksi (PPI), jotka ovat GERD:n lääketieteellisen hoidon peruspilari. PPI-lääkkeet eivät paranna GERD:tä, ja monet potilaat ottavat niitä loputtomiin oireiden hallintaan. Lisäksi lääkärit ja tutkijat ovat havainneet huolenaiheita, jotka liittyvät krooniseen PPI-käyttöön ja siitä aiheutuviin mahdollisiin haittavaikutuksiin, jotka johtuvat kroonisesta vähentyneestä mahahapon tuotannosta. Mahdollisia haittavaikutuksia, jotka liittyvät kohtuullisesti PPI-lääkkeisiin, ovat osteoporoosi, murtumat, keuhkokuume, C. difficile -koliitti, ohutsuolen bakteerien liikakasvu (SIBO), hypomagnesemia, B-12-vitamiinin puutos ja raudanpuuteanemia. Julkisessa mediassa esiintyvät usein väitteet PPI:n mahdollisista haittavaikutuksista ovat myös huolestuttaneet potilaita. Äskettäin julkaistussa artikkelissa 46 % PPI-lääkkeitä käyttävistä potilaista haluaa lopettaa ne ja 39 % on valitettavasti yrittänyt tehdä niin ilman lääkärin neuvoja, mikä lisää maha-suolikanavan verenvuodon, Barrettin ruokatorven ja ruokatorven adenokarsinooman riskiä. Muiden potilaiden, kuten C. difficile -infektion, osteoporoosin (vanhukset), potilaiden, joilla on ohutsuolen bakteerikasvua, ei tulisi käyttää PPI-lääkkeitä loputtomiin. Valitettavasti ei ole olemassa luotettavaa parannuskeinoa tai sopivaa vaihtoehtoa, jolla ei olisi haitallisia vaikutuksia. ISOThrive on valmistanut patentoidun ruoansulatusta kestävän hiilihydraatin, ISOT-101:n, spesifisen maltosyyli-isomalto-oligosakkaridien (MIMO) formulaation, joka toimii prebioottina ja ruokkii valikoituja bakteereja, jotka tavallisesti elävät ihmisen ruoansulatuskanavassa. MIMOlla on FDA:n yleisesti tunnustettu turvalliseksi (GRAS) -status. Maatalousyhteiskuntien alkuajoista lähtien jyvät muutettiin leiviksi hapantaikinakäymisprosessilla. MIMO-molekyylejä löytyy yleensä tällaisista leivistä. Nämä leivän muodot ja muut MIMOn lähteet on vahingossa poistettu päivittäisestä ruokavaliosta, joten ne eivät voi enää ruokkia selektiivisiä bakteereja, joilla on saattanut olla suojaava rooli aikaisempien sukupolvien aikana.

Tutkimuksen perusteet Tämä on etätutkimus. Toimistokäyntejä ei vaadita. Tämän tutkimuksen tarkoitus ja tehokkuuspäätetapahtuma on arvioida, sietävätkö GERD-potilaat ISOT-101:tä. Lisäksi selvitetään ReQuest-validoidun kyselylomakkeen käyttöä GERD-oireiden mittaamiseen sekä validoidun SF-36 elämänlaatukyselyn (QoL) käyttöä. Jokainen aihe toimii omana kontrollinaan. Koehenkilöiden suhteellista siedettävyyttä sekä protonipumpun estäjillä (PPI:t) päällä että pois päältä verrataan. Koehenkilöt, jotka eivät ole käyttäneet PPI:itä, käyttävät tällä hetkellä PPI:itä ja ovat aiemmin käyttäneet PPI:itä, arvioidaan ReQuest- ja QoL-pisteillä. Lisäksi kyselymittauksia tehdään 10 henkilön osajoukosta, jotka eivät reagoi PPI:ihin. Näitä ei sisällytetä tilastolliseen analyysiin yllä olevien ryhmien kanssa. Tämän tutkimuksen tertiäärinen päätetapahtuma on arvioida kaikki asiaankuuluvat haittatapahtumat.

Tutkimussuunnittelu Testimateriaali on ISOT-101. Se on noin 90-prosenttisesti puhdas maltosyyli-isomalto-oligosakkridi (MIMO) prebioottinen siirappi, joka on valmistettu sakkaroosin ja maltoosin bakteerifermentaatiolla/biokonversiolla. Se otetaan 1 g päivässä nukkumaan mennessä.

Koehenkilöillä on aiemmin diagnosoitu GERD, ja he kuuluvat johonkin seuraavista neljästä ryhmästä:

1. Oireet henkilöt, jotka eivät tällä hetkellä käytä PPI-hoitoa ja jotka eivät ole naiivia PPI-lääkkeille.
2. Oireiset henkilöt, jotka eivät tällä hetkellä käytä PPI-hoitoa ja jotka ovat reagoineet aikaisempaan PPI-hoitoon (joko QD tai BID) ja jotka ovat olleet poissa PPI-hoidosta vähintään neljä viikkoa.
3. Oireelliset henkilöt, jotka saavat parhaillaan PPI-hoitoa (joko QD tai BID), jotka reagoivat osittain PPI-lääkkeisiin.
4. 10 oireista koehenkilöä, jotka eivät ole hyötyneet PPI-lääkkeistä ja jotka eivät ole käyttäneet PPI-lääkkeitä vähintään 4 viikkoon.

Kaikilla koehenkilöillä on aktiivisia GERD-oireita ReQuest-validoidun GERD-kohtaisen kyselylomakkeen perusteella. Tutkimus on suunniteltu siten, että jokainen koehenkilö toimii omana kontrollinaan, joten lumelääkettä ei tule. Jokainen tutkittava saa ISOT-101 protokollan mukaisesti. GERD-potilaiden rekrytointi tapahtuu GI-asiantuntijoiden, perusterveydenhuollon lääkäreiden ja yleisen mainonnan perusteella. Jokaiselle hakijalle kerrotaan, kuinka ottaa yhteyttä opintokoordinaattoriin ilmoittautuakseen tutkimukseen. Tavoitteena on arvioida 110 koehenkilöä seulontavaiheen jälkeen, mukaan lukien 10 henkilöä, jotka eivät reagoineet PPI-lääkkeisiin. Kaikki koehenkilöt seulotaan tutkimuskoordinaattorin tässä pöytäkirjassa määrittelemien kelpoisuuskriteerien mukaisesti.

Tässä tutkimuksessa on suunniteltu kaksi vaihetta. Vaihe 1 on seulontavaihe (SP). Vaihe 2 on siedettävyysvaihe (TP). Koehenkilöitä neuvotaan täyttämään päivittäinen GERD-oirekysely, ReQuest Short Version, päivittäin koko tutkimuksen ajan. Viidessä aikapisteessä määritetään erityiset pisteet vertailua ja tilastollista analyysiä varten. Nämä aikapisteet ovat: (1) SP7 - nykyisen hoidon lähtötaso (jos sellainen on) ilman ISOT-101:tä; (2) TP7 - 1 viikko sekä nykyisellä hoidolla (jos sellainen on) että ISOT-101:llä; (3) TP14 - 2 viikkoa sekä nykyisellä hoidolla (jos sellainen on) että ISOT-101:llä; (4) TP21 - 3 viikkoa sekä nykyisellä hoidolla (jos sellainen on) että ISOT-101:llä; (5)) TP28 - 4 viikkoa sekä nykyisellä hoidolla (jos sellainen on) että ISOT-101:llä. Jokaisena näistä ajankohdista koehenkilöt täyttävät myös ReQuest Long Version ja SF-36 Health Survey QoL validoidut kyselylomakkeet. Heidän ei tarvitse täyttää ReQuest Short Version -versiota päivinä, jolloin ReQuest Long Version vaaditaan. Koehenkilöt raportoivat kaikkien GERD-lääkkeiden (PPI, H-2-antagonistit, antasidit) käytön koko tutkimukseen osallistumisensa ajan.

Ilmoittautuminen Riittävä määrä henkilöitä on seulottava seulontavaiheen aikana käyttäen sairauskohtaisia ​​validoituja kyselylomakkeita, jotta saadaan noin 110 pätevää koehenkilöä, jotka pääsevät tutkimuksen siedettävyysvaiheeseen ja todennäköisesti suorittavat sen loppuun. Rekrytointiin voi osallistua perusterveydenhuollon lääkäreitä ja/tai gastroenterologeja, jotka antavat IRB-hyväksyttyjen tutkimustietojen saataville potilaille, joilla on GERD-oireita. Tällaisiin potilaisiin kuuluvat ne osittaiset vasteet PPI-hoitoon saaneet; ne, jotka reagoivat PPI-lääkkeisiin, mutta ovat aiemmin lopettaneet PPI-hoidon vähintään 4 viikoksi; ne, jotka eivät ole saaneet PPI-hoitoa, ja 10 henkilöä, jotka eivät ole hyötyneet PPI-lääkkeistä ja jotka eivät ole saaneet PPI-hoitoa vähintään 4 viikkoon. Poikkeamat sisällyttämis- ja poissulkemiskriteereistä eivät ole sallittuja, jotta ne eivät vaarantaisi tutkimuksen tieteellistä eheyttä, säännöstenmukaista hyväksyttävyyttä tai tutkittavan turvallisuutta. Siksi pöytäkirjassa määriteltyjen kriteerien noudattaminen on välttämätöntä.

Kaikkien koehenkilöiden on allekirjoitettava IRB-hyväksytty tietoinen suostumus tai sähköinen suostumus, joka täyttää sekä 21 CRF Part 50:n että Health Insurance Portability and Accountability Actin (HIPAA) vaatimukset ennen tutkimukseen osallistumista.

Tutkimuksen kesto määritellään kullekin koehenkilölle päivämääränä, jona allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus (tai sähköinen suostumus) annetaan siedettävyysvaiheen päivään 28 mennessä. Kokonaistutkimukseen osallistuminen voi kestää jopa 8 viikkoa. Lopullista analyysiä varten etsitään vertailukelpoista sukupuolijakaumaa, joten siedettävyysvaiheen suorittavien miesten ja naisten (tai naisten ja miesten) suhde rajataan 60 prosenttiin kokonaismäärästä.

Samanaikaiset lääkkeet ja poistumisjaksot GERD-lääkkeet: Tällä hetkellä PPI-hoitoa (joko QD tai BID) saavat henkilöt, jotka reagoivat osittain PPI-lääkkeisiin, voivat jatkaa PPI-lääkkeiden käyttöä koko tutkimuksen ajan tarpeen mukaan. Potilaat, jotka eivät käytä PPI-lääkkeitä ennen ilmoittautumista, voivat myös ottaa PPI:itä tarpeen mukaan. Antasideja tai H-2-antagonisteja voidaan ottaa säännöllisesti tai ajoittain tarpeen mukaan koko tämän tutkimuksen ajan. Kaikki potilaan ottamat GERD-lääkkeet tulee kirjata päivittäin päivittäisen sähköisen kyselyn kautta.

Prebioottiset ja/tai probioottiset lisäravinteet: Ilmoittautuneiden koehenkilöiden on lopetettava kaikkien prebioottisten ja/tai probioottisten lisäravinteiden käyttö 2 viikkoa ennen tutkimuksen seulontavaihetta. Koehenkilöiden on pidättäydyttävä ottamasta prebioottisia tai probioottisia lisäravinteita siedettävyysvaiheen päivään 28 asti.

Unilääkkeet: Ilmoittautuneiden, jotka käyttävät unihäiriölääkkeitä, on oltava vakaalla annoksella suostumushetkellä ja jatkettava mainitulla annoksella siedettävyysvaiheen päivään 28.

Antibiootit: Koehenkilöt eivät saa olla käyttäneet antibiootteja 6 kuukauden kuluessa ennen suostumuksen allekirjoittamista tai missään vaiheessa tutkimukseen osallistumisensa aikana. Jos koehenkilölle määrätään antibiootteja tutkimukseen osallistumisen aikana, koehenkilö on poistettava tutkimuksesta ja päivittäinen ISOT-101-hoito on lopetettava välittömästi.

Kaikki tutkimustuotepussit (käytetyt ja käyttämättömät) on palautettava tutkijalle tuotevastuuta varten.

Aiheen tutkimuksen kulkuprosessi

Mitään tutkimukseen liittyviä toimia ei suoriteta eikä koehenkilötietoja kerätä ennen tietoisen suostumuksen prosessin päättymistä.

Seulontavaihe (SP):

Päästäkseen SP:hen koehenkilöillä on oltava aiemmin diagnosoitu GERD, heidän on oltava oireellisia nykyisen hoidon tai hoidon puutteen suhteen ja kuuluttava johonkin edellä kohdassa 4.0 mainituista neljästä tutkimusryhmästä. SP kestää 7 päivää. Koehenkilöt, jotka eivät täytä vaatimuksia missään vaiheessa SP:n aikana, eivät saa siirtyä siedettävyysvaiheeseen (TP). TP kestää 28 päivää ensimmäisestä ISOT-101-annoksesta alkaen.

SP-päivän 7 jälkeen päivittäisten ReQuest Short Version -pisteiden keskiarvoa käytetään perustasopisteiden määrittämiseen sen varmistamiseksi, että koehenkilöllä on GERD-oireita. Jokainen tutkimushenkilö, jonka ReQuest Short Version (RQ) -keskimääräinen pistemäärä on >= 3,37 (90 prosenttipiste) tai ReQuest GI (RQ-GI) -keskimääräinen pistemäärä >=0,95, on oikeutettu siirtymään siedettävyysvaiheeseen. ReQuest Short Version SP1-SP7 -keskiarvo ja SF-36 toimivat lähtökohtana. Tutkija varmistaa kelpoisuuden ennen kuin tutkimushenkilökunta ottaa yhteyttä tutkittavaan.

Kun PI on vahvistanut kelpoisuuden, tutkimuksen koordinaattori ilmoittaa koehenkilölle ja vahvistaa, että tutkimushenkilö haluaa jatkaa tutkimuksessa. Vahvistettuaan tutkimuksen koordinaattori:

• Tarkista samanaikaiset lääkkeet
• Kerää kaikki haittatapahtumat
• Tarkista kalenteri jäljellä olevaa opiskelua varten
• Anna ohjeet ISOT-101:n päivittäiseen annosteluun
• Vahvista postiosoite
• Järjestä ISOT-101:n 30 päivän toimitus kohteelle SP-päivän 7 ja TP-päivän 1 välillä voi olla jopa 7 kalenteripäivää ISOT-101:n lähetys-/vastaanottoajan pituudesta riippuen.

siedettävyysvaihe (TP)

Koehenkilöt ottavat nykyisen GERD-hoitonsa seuraavasti:

• Jos PPI-hoidossa QD tai BID, PPI on otettava sellaisena kuin se on tavallisesti ottanut sen ennen tutkimuksen aloittamista.
• Jos kyseessä on H-2-antagonisti tai antasidi, kohde voi jatkaa näiden lääkkeiden käyttöä tarpeen mukaan koko tutkimuksen ajan.

Kaikki GERD-lääkkeet ja muut lääkkeet kirjataan päivittäin sähköisen kyselyn kautta.

• ISOT-101 otetaan päivittäin nukkumaan mennessä (yksi pussi päivässä). Tämä on viimeinen asia, joka niellään ennen nukkumaanmenoa (ei huuhtelua ja hampaiden harjauksen jälkeen). Ensisijaisena päätetapahtumana arvioidaan ISOT-101:n siedettävyys. Lisäksi muutokset ReQuest Short Version GERD-oireiden pisteissä (RQ, RQ-GI ja RQ-WSO) ja SF-36-pisteissä arvioidaan kaikille koehenkilöille sekä niiden koehenkilöiden alaryhmälle, jotka suorittivat kaikki 4 viikkoa. protokollaa. Tämän arvioinnin perustana ovat muutokset ReQuest-oirepisteissä tai SF-36-pisteissä ajankohdan 1 ja ajankohdan 2 välillä. Lisäarviointi sisältää ISOT-101:n siedettävyyden vertailun neljässä aihealaryhmässä näitä kahta aikapistettä käyttäen.

Tutkimuksen turvallisuuspäätepisteenä on varmistaa, että kaikki tutkimuksen aikana raportoidut tai havaitut haittatapahtumat kirjataan asianmukaisesti.