ナドロパリンによるくも膜下出血の転帰の改善 (ISCHEMIA)

脳卒中の 20 分の 1 は、動脈瘤性くも膜下出血 (aSAH) が原因です。 死亡率は 32% ～ 39% に達し、生存者の 50% は永続的な障害を経験します。 患者の半数が 55 歳未満であるため、生産寿命の喪失は経済的および社会的に多大な影響を及ぼします。 aSAH 後の罹患率と死亡率の主な原因の 1 つは、患者の 20 ～ 40% で発生する遅発性脳虚血 (DCI) です。

動脈瘤壁の破裂とくも膜下出血に反応する脳血管痙攣は、DCI に寄与する主要な決定要因であると長い間考えられてきました。 この概念は、カルシウム チャネル遮断薬であるニモジピンによる日常的な治療につながっていますが、DCI の予防と臨床転帰にはわずかな成功しかありません。 成長する実験的および臨床的証拠は、必ずしも血管痙攣ではなく、いくつかの重要な病態生理学的経路の活性化が DCI の主な決定要因である可能性があることを示しています。 皮質拡散性陥凹、内皮機能障害、微小血栓症を引き起こす凝固促進活性、神経炎症、酸化ストレス、壊死およびアポトーシスはすべて、初期出血の急性頭蓋内循環停止後の脳損傷の一因となる可能性があります。 この複雑な病態生理が完全には理解されていないため、多くの異なる治療戦略が提案されていますが、二次的な脳損傷を予防または治療するのに十分なものはないようです。

ヘパリンは、100 以上の発見されたヘパリン結合タンパク質を持つ多面発現薬です。 1980 年以前から、そして最近では 2017 年に、研究は aSAH 患者におけるヘパリンの有益な効果の可能性を主張してきました。 1995 年以前の動物および生体外での研究は、ヘパリンが狭窄した血管を弛緩させ、血液と脳脊髄液の流れを改善し、増殖性血管障害と脳虚血を予防できることを示唆していました。 さらに、ラットの虚血性脳卒中モデルでは、ヘパリンは広い治療域で虚血性損傷を大幅に軽減しました。 2011 年の in vivo での結果は、0.5 および 1.0 mg/kg の用量の超低分子量ヘパリンの静脈注射が、局所脳虚血性損傷を負ったラットに有意な神経保護効果を発揮することを示しました。怪我組と。 2012 年、ラットの SAH モデルは、ヘパリンが神経炎症、脱髄、トランスシナプスアポトーシスを大幅に減少させることを示しました。 最近の研究では、効果の根底にあるメカニズムとして、ヘパリンの抗凝固効果とは無関係である、広範囲で広範な抗炎症および免疫調節活性が強調されています。 とりわけ、ヘパリンはオキシヘモグロビンに結合し、遊離酸素ラジカルの活性をブロックし、エンドセリンを介した血管収縮に拮抗し、いくつかのサイトカインとすべてのケモカイン (抗炎症) およびいくつかの成長因子 (抗分裂促進性と抗線維性) に結合します。 さらに、ヘパリンは、aSAH 患者の虚血性脳損傷の原因と思われる経路の活性化に拮抗します。 今後、DCIの予防自体ではなく、いくつかの病態生理学的プロセスの調節がヘパリン治療の標的になる可能性があります。

介入後の継続的な点滴の効果を調査した唯一の研究。 血管内治療された aSAH 患者における未分画ヘパリン (UFH) (24 時間から 7 日間まで 60 秒をターゲットとする aPTT) は、394 人の aSAH 患者を対象とした最近のレトロスペクティブ研究です。 インターベンショナル神経放射線科医は、追加のヘパリン化が必要かどうかを判断し、適応症には血栓塞栓症の予防が含まれており、特に広範な動脈瘤頸部、キャリア血管へのコイル脱臼、または処置中の血栓形成の場合にはそうでした。 治療用 UFH i.v. で治療された 197 人の患者は、予防的 LMWH (40 mg 皮下) で治療された患者と比較して、入院中の血管痙攣および DCI が少なかった。 対照的に、6 か月のフォローアップ後の結果に有益な効果はありませんでした。 しかし、治療用UFHの患者は7日間しか治療されず、DCIは動脈瘤破裂後14日まで発症し続けるため、この研究はおそらくヘパリンの効果を過小評価した. さらに、重症患者では、aPTT は UFH i.v. を検出するのに十分正確ではないことが示されています。過小摂取と過剰摂取の危険性があります。

最近、治療用 LMWH (ナドロパリン) (1 日 2 回 5700 AxaIU、平均期間 17 日間で退院まで皮下投与) で治療された 93 人の aSAH 患者のレトロスペクティブ分析では、予防薬で治療された 65 人の患者と比較して、院内死亡率に有意差があることがわかりました。 LMWHの用量（2850 AxaIUを1日1回、退院まで皮下投与）（それぞれ5%および23%）。 [26] さらに、治療用 LMWH を投与された患者は、低用量 LMWH を投与された患者よりも自宅退院率が有意に高かった (それぞれ 40% と 17%)。

要約すると、高用量の LMWH は、血管内治療された aSAH 患者の臨床転帰に有益であるという証拠があります。 高用量の LMWH による治療は、30 日間の死亡率を大幅に低下させる可能性があります。 この研究の目的は、無作為対照試験で治療用 LMWH のこの有益な効果を再現することです。 ISCHEMIA 研究は、主に血液誘発性血管痙攣を目的とした既存の治療パラダイムに挑戦し、aSAH 患者における高用量 LMWH の効果を調査する最初のランダム化比較試験 (RCT) となります。