Poprawa wyników leczenia krwotoku podpajęczynówkowego za pomocą nadroparyny (ISCHEMIA)

Jeden na 20 udarów jest spowodowany krwotokiem podpajęczynówkowym tętniaka (aSAH). Śmiertelność wynosi 32%-39%, a 50% osób, które przeżyły, doświadcza trwałego kalectwa. Ponieważ połowa pacjentów ma mniej niż 55 lat, utrata produktywnych lat życia ma ogromne skutki gospodarcze i społeczne. Jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności po SAH jest opóźnione niedokrwienie mózgu (DCI), które występuje u 20-40% pacjentów.

Skurcz naczyń mózgowych, będący reakcją na pęknięcie ściany tętniaka i pojawienie się krwi podpajęczynówkowej, był przez długi czas uważany za główną determinantę DCI. Ta koncepcja doprowadziła do rutynowego leczenia nimodypiną, blokerem kanału wapniowego, z niewielkim sukcesem w zapobieganiu DCI i wynikach klinicznych. Coraz więcej dowodów eksperymentalnych i klinicznych wskazuje, że niekoniecznie skurcz naczyń, ale aktywacja kilku kluczowych szlaków patofizjologicznych może być głównym wyznacznikiem DCI. Depresje rozszerzające się kory mózgowej, dysfunkcja śródbłonka, aktywność prokoagulacyjna powodująca mikrozakrzepicę, zapalenie nerwów, stres oksydacyjny, martwica i apoptoza mogą przyczyniać się do uszkodzenia mózgu po ostrym zatrzymaniu krążenia wewnątrzczaszkowego w początkowym krwotoku. Ze względu na tę nie do końca poznaną złożoną patofizjologię zaproponowano wiele różnych strategii leczenia, z których żadna nie wydaje się wystarczająca do zapobiegania lub leczenia wtórnego uszkodzenia mózgu.

Heparyna jest lekiem plejotropowym, który posiada ponad 100 odkrytych białek wiążących heparynę. Od 1980 r., a ostatnio w 2017 r., badania dowodziły możliwego korzystnego działania heparyny u pacjentów z SAH. Przed 1995 rokiem badania na zwierzętach i ex vivo sugerowały, że heparyna może rozluźniać zwężone naczynia, poprawiać przepływ krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego oraz zapobiegać angiopatii proliferacyjnej i niedokrwieniu mózgu. Ponadto w modelach udaru niedokrwiennego u szczurów heparyna znacznie zmniejszała uszkodzenia niedokrwienne przy szerokim oknie terapeutycznym. W 2011 roku wyniki in vivo wykazały, że wstrzyknięcie do żyły ultraniskocząsteczkowej heparyny w dawkach 0,5 i 1,0 mg/kg wywarło znaczące działanie neuroprotekcyjne u szczurów z ogniskowym uszkodzeniem niedokrwiennym mózgu, znacznie zmniejszając objętość zawału, w porównaniu z grupą urazową. W 2012 roku model SAH u szczurów wykazał, że heparyna znacznie zmniejsza zapalenie nerwów, demielinizację i apoptozę transsynaptyczną. Ostatnie badania podkreślają szeroko zakrojone i rozległe działania przeciwzapalne i immunomodulujące heparyny, które są niezależne od jej działania przeciwzakrzepowego, jako podstawowe mechanizmy działania. Między innymi heparyna wiąże oksyhemoglobinę, blokuje działanie wolnych rodników tlenowych, antagonizuje skurcz naczyń, w którym pośredniczy endotelina, wiąże się z kilkoma cytokinami i wszystkimi chemokinami (działanie przeciwzapalne) oraz kilkoma czynnikami wzrostu (antymitogennymi i przeciwzwłóknieniowymi). Ponadto heparyna antagonizuje aktywację szlaków, które wydają się odpowiedzialne za niedokrwienne uszkodzenie mózgu u pacjentów z SAH. Odtąd leczenie heparyną może być ukierunkowane nie na samo zapobieganie DCI, ale raczej na modulację kilku procesów patofizjologicznych.

Jedyne badanie, w którym oceniano wpływ pointerwencyjnej, ciągłej i.v. niefrakcjonowaną heparyną (UFH) (aPTT do 60. roku życia przez 24 godziny do 7 dni) u pacjentów leczonych wewnątrznaczyniowo z SAH jest niedawno przeprowadzonym retrospektywnym badaniem obejmującym 394 pacjentów z SAH. Neuroradiolog interwencyjny ustalił, czy konieczna jest dodatkowa heparynizacja, a wskazaniami była profilaktyka zakrzepowo-zatorowa, zwłaszcza w przypadku szyi tętniaka szerokiego, przemieszczenia cewki do naczynia nośnego lub powstania skrzepliny śródzabiegowej. 197 pacjentów leczonych terapeutyczną UFH dożylnie miało mniejszy skurcz naczyń i DCI podczas przyjęcia w porównaniu z chorymi leczonymi profilaktycznie LMWH (40 mg s.c.). W przeciwieństwie do tego, nie było korzystnego wpływu na wynik po sześciu miesiącach obserwacji. Jednakże, ponieważ pacjenci z terapeutyczną UFH byli leczeni tylko przez 7 dni, a DCI rozwija się do 14 dni po pęknięciu tętniaka, w tym badaniu przypuszczalnie nie doceniono wpływu heparyny. Dodatkowo wykazano, że u pacjentów w stanie krytycznym aPTT nie jest wystarczająco dokładny, aby wykryć UFH i.v. z niebezpieczeństwem podania zbyt małej dawki lub przedawkowania.

Niedawno retrospektywna analiza 93 pacjentów z SAH leczonych terapeutycznymi LMWH (nadroparyną) (dwa razy dziennie 5700 AxaIU, podskórnie do wypisu z medianą czasu trwania 17 dni) wykazała istotną różnicę śmiertelności wewnątrzszpitalnej w porównaniu z 65 pacjentami leczonymi profilaktycznie dawka LMWH (raz dziennie 2850 AxaIU, podskórnie do wypisu) (odpowiednio 5% i 23%).[26] Ponadto wypis do domu był istotnie wyższy u pacjentów otrzymujących terapeutyczne LMWH w porównaniu z małymi dawkami LMWH (odpowiednio 40% i 17%).

Podsumowując, istnieją dowody na to, że LMWH w wyższych dawkach jest korzystne dla wyników klinicznych pacjentów z aSAH leczonych wewnątrznaczyniowo. Leczenie wyższą dawką LMWH może znacznie zmniejszyć śmiertelność w ciągu 30 dni. Celem tego badania jest odtworzenie tego korzystnego efektu terapeutycznego LMWH w randomizowanym kontrolowanym badaniu: „Poprawa wyników w krwotoku podpajęczynówkowym za pomocą NAdroparyny” (= badanie ISCHEMIA). Badanie ISCHEMIA kwestionuje istniejące paradygmaty leczenia, które są głównie ukierunkowane na skurcz naczyń wywołany krwią i będzie pierwszym randomizowanym badaniem kontrolowanym (RCT) mającym na celu zbadanie wpływu wyższych dawek LMWH u pacjentów z SAH.