Zlepšení výsledku u subarachnoidálního krvácení s nadroparinem (ISCHEMIA)

Jeden z každých 20 mrtvic je způsoben aneuryzmatickým subarachnoidálním krvácením (aSAH). Úmrtnost dosahuje 32 % až 39 % a 50 % přeživších má trvalou invaliditu. Protože polovina pacientů je mladších 55 let, má ztráta let produktivního života obrovský ekonomický a sociální dopad. Jednou z hlavních příčin morbidity a mortality po aSAH je opožděná cerebrální ischemie (DCI), která se vyskytuje u 20-40 % pacientů.

Cerebrální vazospazmus, jako reakce na prasknutí stěny aneuryzmatu a subarachnoidální krev, byl dlouho považován za hlavní determinantu přispívající k DCI. Tento koncept vedl k rutinní léčbě nimodipinem, blokátorem kalciových kanálů, s pouze mírným úspěchem v prevenci DCI a klinickém výsledku. Rostoucí experimentální a klinické důkazy ukazují, že hlavním determinantem DCI nemusí být nutně vazospasmus, ale aktivace několika klíčových patofyziologických drah. Kortikální šířící se deprese, endoteliální dysfunkce, prokoagulační aktivita způsobující mikrotrombózu, neurozánět, oxidační stres, nekrózu a apoptózu, to vše může přispět k poranění mozku po akutní intrakraniální zástavě krevního oběhu při počátečním krvácení. Kvůli této ne zcela pochopené komplexní patofyziologii bylo navrženo mnoho různých léčebných strategií, z nichž žádná se nezdá dostatečná pro prevenci nebo léčbu sekundárního poškození mozku.

Heparin je pleiotropní léčivo, u kterého bylo objeveno více než 100 proteinů vázajících heparin. Již před rokem 1980 a naposledy v roce 2017 studie argumentovaly možným příznivým účinkem heparinu u pacientů s aSAH. Před rokem 1995 studie na zvířatech a ex vivo naznačovaly, že heparin může uvolnit zúžené cévy, zlepšit průtok krve a mozkomíšního moku a zabránit proliferativní angiopatii a cerebrální ischemii. Kromě toho v modelech ischemické mrtvice u potkanů ​​heparin významně redukoval ischemické poškození s širokým terapeutickým oknem. V roce 2011 výsledky in vivo ukázaly, že injekce heparinu s ultranízkomolekulární hmotností do žíly v dávkách 0,5 a 1,0 mg/kg měla u potkanů ​​s fokálním mozkovým ischemickým poškozením významné neuroprotektivní účinky tím, že významně snížila objem infarktu. se skupinou zranění. V roce 2012 model SAH u potkanů ​​ukázal, že heparin významně snižuje neurozánět, demyelinizaci a trans synaptickou apoptózu. Nedávné studie zdůrazňují jako základní mechanismy účinku široké a široké protizánětlivé a imunomodulační aktivity heparinu, které jsou nezávislé na jeho antikoagulačních účincích. Heparin mimo jiné váže oxyhemoglobin, blokuje aktivitu volných kyslíkových radikálů, antagonizuje endotelinem zprostředkovanou vazokonstrikci, váže se na několik cytokinů a všechny chemokiny (protizánětlivě) a několik růstových faktorů (antimitogenní a antifibrotické). Kromě toho heparin antagonizuje aktivaci cest, které se zdají zodpovědné za ischemické poškození mozku u pacientů s aSAH. Od nynějška by léčba heparinem nemohla být zaměřena na prevenci DCI jako takovou, ale spíše na modulaci několika patofyziologických procesů.

Jediná studie, která zkoumala efekt postintervenční, kontinuální i.v. nefrakcionovaný heparin (UFH) (aPTT cílený na 60 s po dobu 24 hodin až 7 dní) u endovaskulárně léčených pacientů s aSAH je nedávnou retrospektivní studií u 394 pacientů s aSAH. Intervenční neuroradiolog určil, zda je nutná další heparinizace, a indikace zahrnovaly tromboembolickou profylaxi, zejména v případě širokého krčku aneuryzmatu, dislokaci spirály do nosné cévy nebo intraprocedurální tvorbu trombu. 197 pacientů léčených terapeutickým UFH i.v. mělo během přijetí menší vazospasmus a DCI ve srovnání s pacienty léčenými profylaktickým LMWH (40 mg s.c.). Naproti tomu po šestiměsíčním sledování nebyl žádný příznivý účinek na výsledek. Protože však pacienti s terapeutickým UFH byli léčeni pouze 7 dní a DCI se nadále vyvíjí až 14 dní po ruptuře aneuryzmatu, tato studie pravděpodobně podcenila účinek heparinu. Navíc se ukázalo, že u kriticky nemocných pacientů není aPTT dostatečně přesný k detekci UFH i.v. s nebezpečím poddávkování a předávkování.

Nedávno retrospektivní analýza 93 pacientů s aSAH léčených terapeutickým LMWH (nadroparinem) (dvakrát denně 5700 AxaIU, subkutánně až do propuštění s mediánem trvání 17 dnů) zjistila významný rozdíl v hospitalizační mortalitě ve srovnání s 65 pacienty léčenými profylaktickými dávka LMWH (1x denně 2850 AxaIU, subkutánně až do propuštění) (5 %, resp. 23 %).[26] Navíc propuštění domů bylo signifikantně vyšší u pacientů, kteří dostávali terapeutický LMWH, ve srovnání s nízkodávkovaným LMWH (40 %, resp. 17 %).

Stručně řečeno, existují důkazy, že LMWH ve vyšších dávkách je prospěšný pro klinický výsledek endovaskulárně léčených pacientů s aSAH. Léčba vyšší dávkou LMWH může významně snížit 30denní mortalitu. Cílem této studie je reprodukovat tento příznivý účinek terapeutického LMWH v randomizované kontrolované studii: „Zlepšení výsledku u subarachnoidního hemoragie s NAdroparinem“ (= studie ISCHEMIA). Studie ISCHEMIA zpochybňuje stávající léčebná paradigmata, která jsou většinou zaměřena na vazospasmy vyvolané krví a bude první randomizovanou kontrolovanou studií (RCT) zkoumající účinek vyšších dávek LMWH u pacientů s aSAH.