Mejora del resultado en hemorragia subaracnoidea con nadroparina (ISCHEMIA)

Uno de cada 20 accidentes cerebrovasculares es causado por hemorragia subaracnoidea aneurismática (aSAH). La mortalidad asciende al 32%-39%, y el 50% de los supervivientes sufre una invalidez permanente. Debido a que la mitad de los pacientes tiene menos de 55 años, la pérdida de años de vida productiva tiene un enorme impacto económico y social. Una de las principales causas de morbilidad y mortalidad después de la HSAa es la isquemia cerebral retardada (DCI), que ocurre en el 20-40% de los pacientes.

Durante mucho tiempo se consideró que el vasoespasmo cerebral, en reacción a la ruptura de la pared del aneurisma y la sangre subaracnoidea, era el principal determinante que contribuía a la DCI. Este concepto ha llevado al tratamiento de rutina con nimodipina, un bloqueador de los canales de calcio, con un éxito modesto en la prevención de la DCI y el resultado clínico. La creciente evidencia experimental y clínica muestra que no necesariamente el vasoespasmo, sino la activación de varias vías fisiopatológicas clave puede ser el principal determinante de la DCI. Las depresiones de propagación cortical, la disfunción endotelial, la actividad procoagulante que causa microtrombosis, la neuroinflamación, el estrés oxidativo, la necrosis y la apoptosis pueden contribuir a la lesión cerebral después del paro circulatorio intracraneal agudo de la hemorragia inicial. Debido a esta fisiopatología compleja que no se comprende completamente, se han propuesto muchas estrategias de tratamiento diferentes, de las cuales ninguna parece suficiente para prevenir o tratar el daño cerebral secundario.

La heparina es un fármaco pleiotrópico que tiene más de 100 proteínas de unión a heparina descubiertas. Desde antes de 1980, y más recientemente en 2017, los estudios han argumentado el posible efecto beneficioso de la heparina en pacientes con HAA. Antes de 1995, los estudios en animales y ex vivo sugirieron que la heparina podría relajar los vasos sanguíneos estrechos, mejorar el flujo sanguíneo y de líquido cefalorraquídeo y prevenir la angiopatía proliferativa y la isquemia cerebral. Además, en modelos de accidente cerebrovascular isquémico en ratas, la heparina redujo significativamente el daño isquémico con una amplia ventana terapéutica. En 2011, los resultados in vivo mostraron que la inyección venosa de heparina de ultra bajo peso molecular, en dosis de 0,5 y 1,0 mg/kg, ejercía efectos neuroprotectores significativos en ratas con lesión isquémica cerebral focal, al reducir significativamente el volumen del infarto, en comparación con con el grupo de lesionados. En 2012, un modelo de SAH en ratas mostró que la heparina redujo significativamente la neuroinflamación, la desmielinización y la apoptosis sináptica trans. Estudios recientes enfatizan las amplias actividades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de la heparina, que son independientes de sus efectos anticoagulantes, como mecanismos subyacentes del efecto. Entre otros, la heparina se une a la oxihemoglobina, bloquea la actividad de los radicales libres de oxígeno, antagoniza la vasoconstricción mediada por endotelina, se une a varias citocinas y todas las quimiocinas (antiinflamatorio) y varios factores de crecimiento (antimitogénico y antifibrótico). Además, la heparina antagoniza la activación de vías que parecen responsables del daño cerebral isquémico en pacientes con HAA. De ahora en adelante, el tratamiento con heparina no podría ser la prevención de la DCI en sí misma, sino la modulación de varios procesos fisiopatológicos.

El único estudio que investigó el efecto de la inyección i.v. continua posintervención. heparina no fraccionada (HNF) (aPTT dirigido a 60 s durante 24 horas hasta siete días) en pacientes con aSAH tratados por vía endovascular, es un estudio retrospectivo reciente en 394 pacientes con aSAH. El neurorradiólogo intervencionista determinó si era necesaria una heparinización adicional y las indicaciones incluían la profilaxis tromboembólica, especialmente en el caso de un cuello de aneurisma ancho, dislocación de la espiral en el vaso portador o formación de trombos durante el procedimiento. Los 197 pacientes tratados con HNF terapéutica i.v. tuvieron menos vasoespasmo y DCI durante el ingreso, en comparación con los pacientes tratados con HBPM profiláctica (40 mg s.c.). Por el contrario, no hubo ningún efecto beneficioso sobre el resultado después de seis meses de seguimiento. Sin embargo, dado que los pacientes con HNF terapéutica solo fueron tratados durante 7 días y la DCI continúa desarrollándose hasta 14 días después de la ruptura del aneurisma, este estudio presumiblemente subestimó el efecto de la heparina. Además, se ha demostrado que en pacientes en estado crítico el aPTT no es lo suficientemente preciso para detectar HNF i.v. con el peligro de infradosificación y sobredosificación.

Recientemente, un análisis retrospectivo de 93 pacientes con HSAa tratados con HBPM terapéutica (nadroparina) (dos veces al día 5700 AxaIU, por vía subcutánea hasta el alta con una mediana de duración de 17 días) encontró una diferencia significativa de mortalidad hospitalaria en comparación con 65 pacientes tratados con profilácticos. dosis de HBPM (una vez al día 2850 AxaIU, por vía subcutánea hasta el alta) (5 % y 23 %, respectivamente).[26] Además, el alta a domicilio fue significativamente mayor en pacientes que recibieron HBPM terapéutica, en comparación con HBPM en dosis bajas (40% y 17%, respectivamente).

En resumen, existe evidencia de que la HBPM en dosis más altas es beneficiosa para el resultado clínico de los pacientes con HSAa tratados por vía endovascular. El tratamiento con dosis más altas de HBPM podría reducir significativamente la mortalidad a los 30 días. El objetivo de este estudio es reproducir este efecto beneficioso de la HBPM terapéutica en un ensayo controlado aleatorio: 'Mejora del resultado en la HEmorragia subaracnoidea con NAdroparina' (= estudio ISCHEMIA). El estudio ISCHEMIA desafía los paradigmas de tratamiento existentes, que en su mayoría están dirigidos al vasoespasmo inducido por la sangre y será el primer ensayo controlado aleatorio (ECA) para investigar el efecto de dosis más altas de HBPM en pacientes con HSAa.