Subaraknoidisen verenvuodon tulosten parantaminen nadropariinilla (ISCHEMIA)

Yksi 20 aivohalvauksesta johtuu aneurysmaalisesta subarachnoidaalisesta verenvuodosta (aSAH). Kuolleisuus on 32–39 prosenttia, ja 50 prosentilla selviytyneistä on pysyvä vamma. Koska puolet potilaista on alle 55-vuotiaita, tuottavien elinvuosien menetyksellä on valtava taloudellinen ja sosiaalinen vaikutus. Yksi johtavista sairastuvuuden ja kuolleisuuden syistä aSAH:n jälkeen on viivästynyt aivoiskemia (DCI), jota esiintyy 20–40 %:lla potilaista.

Aivojen verisuonten kouristusta, joka johtuu aneurysman seinämän repeämisestä ja subarachnoidaalisesta verestä, pidettiin pitkään DCI:n pääasiallisena tekijänä. Tämä konsepti on johtanut rutiinihoitoon nimodipiinilla, kalsiumkanavan salpaajalla, mutta vain vaatimattomalla menestyksellä DCI:n ehkäisyssä ja kliinisissä tuloksissa. Kasvavat kokeelliset ja kliiniset todisteet osoittavat, että ei välttämättä vasospasmi, vaan useiden keskeisten patofysiologisten reittien aktivoituminen voi olla DCI:n pääasiallinen tekijä. Aivokuoren leviämisdepressiot, endoteelin toimintahäiriö, mikrotromboosia aiheuttava prokoagulanttiaktiivisuus, hermotulehdukset, oksidatiivinen stressi, nekroosi ja apoptoosi voivat kaikki edistää aivovaurioita alun verenvuodon akuutin kallonsisäisen verenkierron pysähtymisen jälkeen. Tämän ei täysin ymmärrettävän monimutkaisen patofysiologian vuoksi on ehdotettu monia erilaisia ​​hoitostrategioita, joista mikään ei näytä riittävän sekundaarisen aivovaurion ehkäisyyn tai hoitoon.

Hepariini on pleiotrooppinen lääke, jossa on yli 100 löydettyä hepariinia sitovaa proteiinia. Vuodesta 1980 lähtien ja viimeksi vuonna 2017 tutkimukset ovat väittäneet hepariinin mahdollisen hyödyllisen vaikutuksen aSAH-potilailla. Ennen vuotta 1995 eläinkokeet ja ex vivo -tutkimukset ehdottivat, että hepariini voisi rentoutua ahtautuneita verisuonia, parantaa veren ja selkäydinnesteen virtausta ja ehkäistä proliferatiivista angiopatiaa ja aivoiskemiaa. Lisäksi rottien iskeemisissä aivohalvausmalleissa hepariini vähensi merkittävästi iskeemisiä vaurioita laajalla terapeuttisella ikkunalla. Vuonna 2011 in vivo -tulokset osoittivat, että ultrapienimolekyylipainoisen hepariinin suoneninjektio annoksina 0,5 ja 1,0 mg/kg aiheutti merkittäviä neuroprotektiivisia vaikutuksia rotilla, joilla oli fokaalinen aivoiskeeminen vaurio, koska se pienensi merkittävästi infarktin tilavuutta. loukkaantumisryhmän kanssa. Vuonna 2012 SAH-malli rotilla osoitti, että hepariini vähensi merkittävästi hermoston tulehdusta, demyelinaatiota ja transsynaptista apoptoosia. Viimeaikaiset tutkimukset korostavat taustalla olevina vaikutusmekanismeina hepariinin laaja-alaisia ​​ja laaja-alaisia ​​anti-inflammatorisia ja immuunivastetta sääteleviä vaikutuksia, jotka ovat riippumattomia sen antikoagulanttivaikutuksista. Hepariini sitoo muun muassa oksihemoglobiinia, estää vapaiden happiradikaalien toimintaa, estää endoteliinivälitteistä vasokonstriktiota, sitoutuu useisiin sytokiineihin ja kaikkiin kemokiineihin (anti-inflammatorinen) ja useisiin kasvutekijöihin (antimitogeeninen ja antifibroottinen). Lisäksi hepariini estää sellaisten reittien aktivaatiota, jotka näyttävät olevan vastuussa iskeemisestä aivovauriosta aSAH-potilailla. Tästä eteenpäin hepariinihoidon kohteena ei ole DCI:n ehkäisy sinänsä, vaan useiden patofysiologisten prosessien modulointi.

Ainoa tutkimus, joka tutki intervention jälkeisen, jatkuvan i.v. fraktioimaton hepariini (UFH) (aPTT kohdistettu 60 s 24 tunnin ja 7 päivän ajan) endovaskulaarisesti hoidetuilla aSAH-potilailla on tuore retrospektiivinen tutkimus 394 aSAH-potilaalla. Interventioneuronradiologi määritti lisäheparinisoinnin tarpeellisuuden, ja käyttöaiheisiin kuului tromboembolinen profylaksi, erityisesti leveän aneurysman kaulan, kierukan dislokaatio kantajasuoneen tai toimenpiteen sisäisen veritulpan muodostumisen tapauksessa. Niillä 197 potilaalla, joita hoidettiin terapeuttisella UFH:lla i.v., oli vähemmän vasospasmia ja DCI:tä sisäänoton aikana verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin profylaktisella LMWH:lla (40 mg s.c.). Sitä vastoin kuuden kuukauden seurannan jälkeen ei ollut myönteistä vaikutusta tulokseen. Kuitenkin, koska potilaita, joilla oli terapeuttinen UFH, hoidettiin vain 7 päivää ja DCI kehittyy edelleen 14 päivää aneurysman repeämisen jälkeen, tässä tutkimuksessa oletettavasti aliarvioitiin hepariinin vaikutus. Lisäksi on osoitettu, että kriittisesti sairailla potilailla aPTT ei ole riittävän tarkka UFH:n havaitsemiseksi i.v. ali- ja yliannostuksen vaaralla.

Äskettäin tehty retrospektiivinen analyysi 93 aSAH-potilaasta, joita hoidettiin terapeuttisella LMWH:lla (nadropariinilla) (kahdesti päivässä 5700 AxaIU, ihonalaisesti kotiutukseen asti, keskimääräinen kesto 17 päivää), havaitsi merkittävän eron sairaalakuolleisuudessa verrattuna 65 potilaaseen, joita hoidettiin profylaktisesti. annos LMWH (kerran vuorokaudessa 2850 AxaIU, ihonalaisesti kotiutukseen asti) (5 % ja 23 %, vastaavasti).[26] Lisäksi kotiutus oli merkittävästi korkeampi potilailla, jotka saivat terapeuttista LMWH:ta verrattuna pieniannoksisiin LMWH:iin (40 % ja 17 %).

Yhteenvetona voidaan todeta, että on näyttöä siitä, että LMWH suurempina annoksina on hyödyllinen endovaskulaarisesti hoidettujen aSAH-potilaiden kliinisen tuloksen kannalta. Hoito suuremmalla annoksella LMWH:ta saattaa vähentää merkittävästi 30 päivän kuolleisuutta. Tämän tutkimuksen tavoitteena on toistaa tämä terapeuttisen LMWH:n suotuisa vaikutus satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa: "Tulosten parantaminen NAdropariinilla tehdyssä subarachnoidisessa verenvuodossa" (= ISCHEMIA-tutkimus). ISCHEMIA-tutkimus haastaa olemassa olevat hoitoparadigmat, jotka kohdistuvat enimmäkseen veren aiheuttamaan vasospasmiin, ja se on ensimmäinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT), jossa tutkitaan korkeamman annoksen LMWH:n vaikutusta aSAH-potilailla.