用那屈肝素改善蛛网膜下腔出血的结果 (ISCHEMIA)

每 20 次中风中就有 1 次是由动脉瘤性蛛网膜下腔出血 (aSAH) 引起的。 死亡率达 32%-39%，50% 的幸存者会出现永久性残疾。 由于半数患者年龄小于 55 岁，生产寿命年数的损失会产生巨大的经济和社会影响。 aSAH 后发病率和死亡率的主要原因之一是迟发性脑缺血 (DCI)，发生在 20-40% 的患者中。

脑血管痉挛是对动脉瘤壁破裂和蛛网膜下腔血液的反应，长期以来被认为是导致 DCI 的主要决定因素。 这一概念导致使用尼莫地平（一种钙通道阻滞剂）进行常规治疗，但在预防 DCI 和临床结果方面仅取得了一定的成功。 越来越多的实验和临床证据表明，不一定是血管痉挛，但几个关键病理生理通路的激活可能是 DCI 的主要决定因素。 皮质扩散抑制、内皮功能障碍、导致微血栓形成的促凝血活性、神经炎症、氧化应激、坏死和细胞凋亡，都可能在初始出血的急性颅内循环停滞后导致脑损伤。 由于这一复杂的病理生理学尚未完全了解，因此提出了许多不同的治疗策略，但其中似乎没有一种足以预防或治疗继发性脑损伤。

肝素是一种多效性药物，已发现超过100种肝素结合蛋白。 自 1980 年之前，最近一次是在 2017 年，研究一直在争论肝素对 aSAH 患者可能产生的有益作用。 1995 年之前，动物和离体研究表明，肝素可以松弛狭窄的血管，改善血液和脑脊液流动，预防增生性血管病和脑缺血。 此外，在大鼠的缺血性中风模型中，肝素显着降低了缺血性损伤，治疗窗宽。 2011 年，体内研究结果表明，静脉注射 0.5 和 1.0 mg/kg 剂量的超低分子肝素，通过显着减少梗死体积，对局灶性脑缺血损伤大鼠发挥显着的神经保护作用，相比之下与伤害组。 2012 年，大鼠 SAH 模型显示肝素可显着减少神经炎症、脱髓鞘和跨突触细胞凋亡。 最近的研究强调了肝素广泛而广泛的抗炎和免疫调节活性，这些活性与其抗凝作用无关，作为潜在的作用机制。 其中，肝素结合氧合血红蛋白，阻断氧自由基的活性，拮抗内皮素介导的血管收缩，结合多种细胞因子和所有趋化因子（抗炎）和多种生长因子（抗有丝分裂和抗纤维化）。 此外，肝素拮抗似乎对 aSAH 患者的缺血性脑损伤负责的通路的激活。 从今以后，肝素治疗可以针对的不是 DCI 本身的预防，而是几种病理生理过程的调节。

唯一一项调查介入后连续静脉注射效果的研究。 普通肝素 (UFH)（aPTT 目标为 60 秒，持续 24 小时，最多 7 天）用于接受血管内治疗的 aSAH 患者，这是一项最近对 394 名 aSAH 患者进行的回顾性研究。 介入神经放射科医生确定是否有必要进行额外的肝素化治疗，适应症包括血栓栓塞预防，尤其是在动脉瘤颈部较宽、弹簧圈脱位到载体血管或术中血栓形成的情况下。 与接受预防性 LMWH（40 mg s.c.）治疗的患者相比，接受治疗性 UFH 静脉注射治疗的 197 名患者在入院期间的血管痉挛和 DCI 较少。 相比之下，六个月的随访后对结果没有有益影响。 然而，由于接受治疗性 UFH 的患者仅接受了 7 天的治疗，而 DCI 持续发展至动脉瘤破裂后 14 天，因此该研究可能低估了肝素的作用。 此外，已经表明，在重症患者中，aPTT 不够准确，无法检测 UFH i.v。剂量不足和过量的危险。

最近，对 93 名接受治疗性 LMWH（那屈肝素）治疗的 aSAH 患者（每天两次，5700 AxaIU，皮下注射直至出院，中位持续时间为 17 天）进行的回顾性分析发现，与接受预防性治疗的 65 名患者相比，院内死亡率有显着差异剂量 LMWH（每天一次 2850 AxaIU，皮下注射直至出院）（分别为 5% 和 23%）[26] 此外，与低剂量 LMWH 相比，接受治疗性 LMWH 的患者出院回家率明显更高（分别为 40% 和 17%）。

总之，有证据表明较高剂量的 LMWH 有利于血管内治疗的 aSAH 患者的临床结果。 用更高剂量的 LMWH 治疗可能会显着降低 30 天的死亡率。 本研究的目的是在一项随机对照试验中重现治疗性 LMWH 的这种有益效果：“使用那屈肝素改善蛛网膜下腔出血的结果”（= ISCHEMIA 研究）。 ISCHEMIA 研究挑战了现有的治疗模式，这些模式主要针对血液引起的血管痉挛，并且将是第一个研究高剂量 LMWH 对 aSAH 患者影响的随机对照试验 (RCT)。