Forbedring af resultatet i subaraknoidal blødning med nadroparin (ISCHEMIA)

Et ud af hver 20 slagtilfælde er forårsaget af aneurysmal subaraknoidal blødning (aSAH). Dødeligheden udgør 32%-39%, og 50% af de efterladte oplever et varigt handicap. Fordi halvdelen af ​​patienterne er yngre end 55 år, har tabet af produktive leveår en enorm økonomisk og social indvirkning. En af de førende årsager til morbiditet og dødelighed efter aSAH er forsinket cerebral iskæmi (DCI), som forekommer hos 20-40 % af patienterne.

Cerebral vasospasme, som reaktion på aneurismevægsprængning og subaraknoidalt blod, blev længe anset for at være den vigtigste determinant, der bidrager til DCI. Dette koncept har ført til rutinemæssig behandling med nimodipin, en calciumkanalblokker, med kun beskeden succes med hensyn til forebyggelse af DCI og klinisk resultat. Voksende eksperimentel og klinisk evidens viser, at ikke nødvendigvis vasospasme, men aktiveringen af ​​flere patofysiologiske nøgleveje kan være den vigtigste determinant for DCI. Kortikale spredningsdepressioner, endotel dysfunktion, prokoagulerende aktivitet, der forårsager mikrotrombose, neuroinflammation, oxidativt stress, nekrose og apoptose, kan alle bidrage til hjerneskade efter den akutte intrakranielle cirkulationsstop af den indledende blødning. På grund af denne ikke fuldt forståede komplekse patofysiologi er mange forskellige behandlingsstrategier blevet foreslået, hvoraf ingen synes tilstrækkelig til at forebygge eller behandle sekundær hjerneskade.

Heparin er et pleiotropt lægemiddel, som har over 100 opdagede heparinbindende proteiner. Siden før 1980, og senest i 2017, har undersøgelser argumenteret for den mulige gavnlige effekt af heparin hos aSAH-patienter. Før 1995 antydede undersøgelser i dyr og ex vivo, at heparin kunne slappe af forsnævrede kar, forbedre blod- og cerebrospinalvæskestrømmen og forhindre proliferativ angiopati og cerebral iskæmi. Desuden reducerede heparin i iskæmiske slagtilfældemodeller hos rotter signifikant iskæmisk skade med et bredt terapeutisk vindue. I 2011 viste resultater in vivo, at veneinjektion af ultra-lavmolekylært heparin, i doser på 0,5 og 1,0 mg/kg, udøvede signifikante neurobeskyttende virkninger hos rotter med fokal cerebral iskæmisk skade, ved at reducere infarktvolumenet signifikant sammenlignet med med skadesgruppen. I 2012 viste en SAH-model i rotter, at heparin signifikant reducerede neuroinflammation, demyelinisering og transsynaptisk apoptose. Nylige undersøgelser understreger heparins vidtrækkende og brede antiinflammatoriske og immunmodulerende aktiviteter, som er uafhængige af dets antikoagulerende virkning, som underliggende virkningsmekanismer. Heparin binder blandt andet oxyhæmoglobin, blokerer aktiviteten af ​​frie oxygenradikaler, modvirker endotelin-medieret vasokonstriktion, binder til flere cytokiner og alle kemokiner (anti-inflammatoriske) og flere vækstfaktorer (antimitogene og antifibrotiske). Derudover antagoniserer heparin aktiveringen af ​​veje, der synes ansvarlige for iskæmisk hjerneskade hos aSAH-patienter. Fremover kan ikke DCI-forebyggelse i sig selv, men snarere modulering af flere patofysiologiske processer være målrettet ved heparin-behandling.

Den eneste undersøgelse, der undersøgte effekten af ​​postinterventionel, kontinuerlig i.v. ufraktioneret heparin (UFH) (aPTT målrettet til 60'er i 24 timer op til syv dage) hos endovaskulært behandlede aSAH-patienter, er en nylig retrospektiv undersøgelse med 394 aSAH-patienter. Den interventionelle neuroradiolog afgjorde, om yderligere heparinisering var nødvendig, og indikationerne omfattede trombo-embolisk profylakse, især i tilfælde af en bred aneurismehals, spiralforskydning ind i bærekarret eller intraprocedural trombedannelse. De 197 patienter behandlet med terapeutisk UFH i.v. havde mindre vasospasme og DCI under indlæggelsen sammenlignet med patienter behandlet med profylaktisk LMWH (40 mg s.c.). Derimod var der ingen gavnlig effekt på resultatet efter seks måneders opfølgning. Men da patienter med terapeutisk UFH kun blev behandlet i 7 dage, og DCI fortsætter med at udvikle sig indtil 14 dage efter aneurismeruptur, undervurderede denne undersøgelse formodentlig virkningen af ​​heparin. Derudover er det blevet vist, at hos kritisk syge patienter er aPTT ikke nøjagtig nok til at påvise UFH i.v. med fare for underdosering og overdosering.

For nylig fandt en retrospektiv analyse af 93 aSAH-patienter behandlet med terapeutisk LMWH (nadroparin) (to gange dagligt 5700 AxaIU, subkutant indtil udskrivelse med en median varighed på 17 dage) en signifikant forskel i dødeligheden på hospitalet sammenlignet med 65 patienter behandlet med profylaktisk medicin. dosis LMWH (en gang dagligt 2850 AxaIU, subkutant indtil udledning) (henholdsvis 5 % og 23 %).[26] Derudover var udskrivning til hjemmet signifikant højere hos patienter, der fik terapeutisk LMWH, sammenlignet med lavdosis LMWH (henholdsvis 40 % og 17 %).

Sammenfattende er der evidens for, at LMWH i en højere dosis er gavnlig for det kliniske resultat af endovaskulært behandlede aSAH-patienter. Behandling med højere dosis LMWH kan reducere 30 dages dødelighed betydeligt. Formålet med denne undersøgelse er at reproducere denne gavnlige effekt af terapeutisk LMWH i et randomiseret kontrolleret forsøg: 'Forbedring af resultatet ved subaraknoidal blødning med NAdroparin' (= ISCHEMIA-studie). ISCHEMIA-studiet udfordrer eksisterende behandlingsparadigmer, som hovedsageligt er rettet mod blod-induceret vasospasme og vil være det første randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) til at undersøge effekten af ​​højere dosis LMWH hos aSAH-patienter.