Améliorer les résultats dans l'hémorragie sous-arachnoïdienne avec la nadroparine (ISCHEMIA)

Un accident vasculaire cérébral sur 20 est causé par une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (aSAH). La mortalité s'élève à 32%-39% et 50% des survivants souffrent d'une incapacité permanente. La moitié des patients ayant moins de 55 ans, la perte d'années de vie productive a un impact économique et social énorme. L'ischémie cérébrale retardée (ICD), qui survient chez 20 à 40 % des patients, est l'une des principales causes de morbidité et de mortalité après l'ASAH.

Le vasospasme cérébral, en réaction à la rupture de la paroi de l'anévrisme et au sang sous-arachnoïdien, a longtemps été considéré comme le principal déterminant contribuant à l'ICD. Ce concept a conduit à un traitement de routine avec la nimodipine, un inhibiteur calcique, avec seulement un succès modeste sur la prévention de l'ICD et les résultats cliniques. De plus en plus de preuves expérimentales et cliniques montrent que ce n'est pas nécessairement le vasospasme, mais l'activation de plusieurs voies physiopathologiques clés qui peut être le principal déterminant de l'ICD. Les dépressions de propagation corticale, le dysfonctionnement endothélial, l'activité procoagulante provoquant une microthrombose, la neuroinflammation, le stress oxydatif, la nécrose et l'apoptose peuvent tous contribuer à une lésion cérébrale après l'arrêt circulatoire intracrânien aigu de l'hémorragie initiale. En raison de cette physiopathologie complexe mal comprise, de nombreuses stratégies de traitement différentes ont été proposées, dont aucune ne semble suffisante pour prévenir ou traiter les lésions cérébrales secondaires.

L'héparine est un médicament pléiotrope qui a plus de 100 protéines de liaison à l'héparine découvertes. Depuis avant 1980, et plus récemment en 2017, des études ont fait valoir l'effet bénéfique possible de l'héparine chez les patients atteints d'HSA. Avant 1995, des études chez l'animal et ex vivo suggéraient que l'héparine pouvait détendre les vaisseaux rétrécis, améliorer le flux sanguin et de liquide céphalo-rachidien et prévenir l'angiopathie proliférative et l'ischémie cérébrale. De plus, dans les modèles d'AVC ischémiques chez le rat, l'héparine a réduit de manière significative les dommages ischémiques avec une large fenêtre thérapeutique. En 2011, des résultats in vivo ont montré que l'injection veineuse d'héparine de poids moléculaire ultra-bas, à des doses de 0,5 et 1,0 mg/kg, exerçait des effets neuroprotecteurs significatifs chez des rats atteints d'ischémie cérébrale focale, en réduisant significativement le volume de l'infarctus, par rapport avec le groupe blessé. En 2012, un modèle SAH chez le rat a montré que l'héparine réduisait de manière significative la neuroinflammation, la démyélinisation et l'apoptose trans synaptique. Des études récentes mettent l'accent sur les activités anti-inflammatoires et immunomodulatrices étendues et étendues de l'héparine, qui sont indépendantes de ses effets anticoagulants, en tant que mécanismes d'effet sous-jacents. Entre autres, l'héparine se lie à l'oxyhémoglobine, bloque l'activité des radicaux libres de l'oxygène, antagonise la vasoconstriction médiée par l'endothéline, se lie à plusieurs cytokines et à toutes les chimiokines (anti-inflammatoires) et à plusieurs facteurs de croissance (antimitogènes et antifibrotiques). De plus, l'héparine antagonise l'activation des voies qui semblent responsables des lésions cérébrales ischémiques chez les patients atteints d'HSA. Désormais, ce n'est plus la prévention de l'ICD en soi, mais plutôt la modulation de plusieurs processus physiopathologiques qui pourrait être ciblée par le traitement à l'héparine.

La seule étude ayant étudié l'effet de l'injection intraveineuse continue post-interventionnelle. l'héparine non fractionnée (HNF) (aPTT ciblé à 60 ans pendant 24 heures jusqu'à sept jours) chez les patients atteints d'HSA traités par voie endovasculaire, est une étude rétrospective récente portant sur 394 patients atteints d'HSA. Le neuroradiologue interventionnel a déterminé si une héparinisation supplémentaire était nécessaire, et les indications incluaient une prophylaxie thrombo-embolique, en particulier dans le cas d'un large collet d'anévrisme, d'une luxation de la bobine dans le vaisseau porteur ou d'une formation de thrombus intra-procédurale. Les 197 patients traités par HNF thérapeutique i.v. présentaient moins de vasospasme et d'ICD à l'admission, par rapport aux patients traités par HBPM prophylactique (40 mg s.c.). En revanche, il n'y avait aucun effet bénéfique sur les résultats après un suivi de six mois. Cependant, comme les patients atteints d'HNF thérapeutique n'ont été traités que pendant 7 jours et que l'ICD continue de se développer jusqu'à 14 jours après la rupture de l'anévrisme, cette étude a vraisemblablement sous-estimé l'effet de l'héparine. De plus, il a été démontré que chez les patients gravement malades, l'aPTT n'est pas suffisamment précis pour détecter l'HNF i.v. avec le risque de sous-dosage et de surdosage.

Récemment, une analyse rétrospective de 93 patients atteints d'HSAa traités par HBPM thérapeutique (nadroparine) (2 fois par jour 5700 AxaUI, par voie sous-cutanée jusqu'à la sortie avec une durée médiane de 17 jours) a révélé une différence significative de mortalité hospitalière par rapport à 65 patients traités par traitement prophylactique. HBPM (une fois par jour 2 850 AxaUI, par voie sous-cutanée jusqu'à la sortie) (5 % et 23 %, respectivement).[26] De plus, le retour à domicile était significativement plus élevé chez les patients ayant reçu une HBPM thérapeutique, par rapport aux HBPM à faible dose (40 % et 17 %, respectivement).

En résumé, il existe des preuves que l'HBPM à une dose plus élevée est bénéfique pour les résultats cliniques des patients atteints d'HSAa traités par voie endovasculaire. Un traitement avec une dose plus élevée d'HBPM pourrait réduire significativement la mortalité à 30 jours. Le but de cette étude est de reproduire cet effet bénéfique de l'HBPM thérapeutique dans un essai contrôlé randomisé : « Améliorer les résultats dans l'hémorragie sous-arachnoïdienne avec la nadroparine » (= étude ISCHEMIA). L'étude ISCHEMIA remet en question les paradigmes de traitement existants, qui visent principalement le vasospasme induit par le sang et sera le premier essai contrôlé randomisé (ECR) à étudier l'effet d'une dose plus élevée d'HBPM chez les patients atteints d'HSA.