Улучшение исхода субарахноидального кровоизлияния с помощью надропарина (ISCHEMIA)

Один из каждых 20 инсультов вызван аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием (аСАК). Смертность составляет 32-39%, а 50% выживших имеют постоянную инвалидность. Поскольку половина пациентов моложе 55 лет, потеря продуктивных лет жизни имеет огромное экономическое и социальное значение. Одной из ведущих причин заболеваемости и смертности после аСАК является отсроченная церебральная ишемия (ОЗИ), которая возникает у 20-40% больных.

Церебральный вазоспазм в ответ на разрыв стенки аневризмы и субарахноидальное кровоизлияние долгое время считался основной детерминантой, способствующей ОКИ. Эта концепция привела к рутинному лечению нимодипином, блокатором кальциевых каналов, с лишь скромным успехом в профилактике DCI и клиническом исходе. Растущие экспериментальные и клинические данные показывают, что не обязательно вазоспазм, но активация нескольких ключевых патофизиологических путей может быть основной детерминантой DCI. Распространяющаяся корковая депрессия, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, вызывающая микротромбоз, нейровоспаление, окислительный стресс, некроз и апоптоз — все это может способствовать повреждению головного мозга после острой остановки внутричерепного кровообращения при начальном кровоизлиянии. Из-за этой не до конца изученной сложной патофизиологии было предложено множество различных стратегий лечения, ни одна из которых не кажется достаточной для предотвращения или лечения вторичного повреждения головного мозга.

Гепарин является плейотропным препаратом, в котором обнаружено более 100 белков, связывающих гепарин. Начиная с 1980 г. и совсем недавно, в 2017 г., исследования доказывали возможное положительное влияние гепарина на пациентов с аСАК. До 1995 года исследования на животных и ex vivo показали, что гепарин может расслаблять суженные сосуды, улучшать ток крови и спинномозговой жидкости и предотвращать пролиферативную ангиопатию и церебральную ишемию. Кроме того, в моделях ишемического инсульта у крыс гепарин значительно уменьшал ишемическое повреждение с широким терапевтическим диапазоном. В 2011 г. результаты исследований in vivo показали, что внутривенная инъекция сверхнизкомолекулярного гепарина в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг оказывала значительный нейропротекторный эффект у крыс с фокальным ишемическим повреждением головного мозга, значительно уменьшая объем инфаркта по сравнению с с травматической группой. В 2012 году модель SAH у крыс показала, что гепарин значительно снижает нейровоспаление, демиелинизацию и транссинаптический апоптоз. Недавние исследования подчеркивают широкомасштабную противовоспалительную и иммуномодулирующую активность гепарина, которая не зависит от его антикоагулянтных эффектов, как основных механизмов действия. Среди прочего, гепарин связывает оксигемоглобин, блокирует активность свободных кислородных радикалов, противодействует эндотелино-опосредованной вазоконстрикции, связывается с некоторыми цитокинами и всеми хемокинами (противовоспалительные) и несколькими факторами роста (антимитогенными и антифибротическими). Кроме того, гепарин препятствует активации путей, ответственных за ишемическое повреждение головного мозга у пациентов с аСАК. Отныне лечение гепарином может быть нацелено не только на профилактику DCI, но и на модуляцию нескольких патофизиологических процессов.

Единственное исследование, в котором изучалось влияние постинтервенционного непрерывного внутривенного введения. Нефракционированный гепарин (НФГ) (аЧТВ, направленное на 60 с в течение 24 часов до семи дней) у пациентов, прошедших эндоваскулярное лечение с САК, является недавним ретроспективным исследованием у 394 пациентов с САК. Интервенционный нейрорадиолог определял необходимость дополнительной гепаринизации, а показания включали профилактику тромбоэмболий, особенно в случае широкой шейки аневризмы, дислокации спирали в несущий сосуд или интрапроцедурного тромбообразования. У 197 пациентов, получавших терапевтический НФГ внутривенно, было меньше вазоспазма и DCI при поступлении, по сравнению с пациентами, получавшими НМГ в профилактических целях (40 мг подкожно). Напротив, через шесть месяцев наблюдения не было положительного влияния на исход. Однако, поскольку пациенты с терапевтическим НФГ лечились только в течение 7 дней, а DCI продолжал развиваться до 14 дней после разрыва аневризмы, это исследование, по-видимому, недооценило эффект гепарина. Кроме того, было показано, что у пациентов в критическом состоянии АЧТВ недостаточно точен для выявления НФГ внутривенно. с опасностью недостаточной и передозировки.

Недавно проведенный ретроспективный анализ данных 93 пациентов с АСАГ, получавших терапевтический НМГ (надропарин) (дважды в день 5700 AxaIU, подкожно до выписки со средней продолжительностью 17 дней), выявил значительную разницу в госпитальной летальности по сравнению с 65 пациентами, получавшими профилактическую терапию. доза НМГ (один раз в день 2850 AxaIU, подкожно до выписки) (5% и 23% соответственно) [26]. Кроме того, выписка домой была значительно выше у пациентов, получавших НМГ в лечебных целях, по сравнению с низкими дозами НМГ (40% и 17% соответственно).

Таким образом, имеются данные о том, что НМГ в более высоких дозах благотворно влияет на клинический исход эндоваскулярно леченных пациентов с аСАК. Лечение более высокими дозами НМГ может значительно снизить 30-дневную смертность. Целью данного исследования является воспроизвести положительный эффект терапевтического НМГ в рандомизированном контролируемом исследовании: «Улучшение исхода субарахноидального кровоизлияния с помощью НАдропарина» (= исследование ISCHEMIA). Исследование ISCHEMIA бросает вызов существующим парадигмам лечения, которые в основном направлены на индуцированный кровью вазоспазм, и станет первым рандомизированным контролируемым исследованием (РКИ) для изучения эффекта более высоких доз НМГ у пациентов с аСАК.