Verbesserung des Ergebnisses bei Subarachnoidalblutung mit Nadroparin (ISCHEMIA)

Einer von 20 Schlaganfällen wird durch eine aneurysmatische Subarachnoidalblutung (aSAB) verursacht. Die Sterblichkeit beträgt 32 % bis 39 %, und 50 % der Überlebenden erleiden eine dauerhafte Behinderung. Da die Hälfte der Patienten jünger als 55 Jahre ist, hat der Verlust an produktiven Lebensjahren enorme wirtschaftliche und soziale Auswirkungen. Eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität nach aSAH ist die verzögerte zerebrale Ischämie (DCI), die bei 20–40 % der Patienten auftritt.

Der zerebrale Vasospasmus als Reaktion auf eine Ruptur der Aneurysmawand und subarachnoidales Blut galt lange Zeit als die Hauptdeterminante, die zu DCI beiträgt. Dieses Konzept hat zu einer routinemäßigen Behandlung mit Nimodipin, einem Kalziumkanalblocker, geführt, mit nur bescheidenem Erfolg bei der Prävention von DCI und dem klinischen Ergebnis. Zunehmende experimentelle und klinische Beweise zeigen, dass nicht unbedingt Vasospasmus, sondern die Aktivierung mehrerer pathophysiologischer Schlüsselwege die Hauptdeterminante von DCI sein kann. Cortical Spreading Depressions, endotheliale Dysfunktion, prokoagulatorische Aktivität, die Mikrothrombose, Neuroinflammation, oxidativen Stress, Nekrose und Apoptose verursacht, können alle zu einer Hirnschädigung nach dem akuten intrakraniellen Kreislaufstillstand der anfänglichen Blutung beitragen. Aufgrund dieser noch nicht vollständig verstandenen komplexen Pathophysiologie wurden viele verschiedene Behandlungsstrategien vorgeschlagen, von denen keine ausreichend erscheint, um sekundären Hirnschäden vorzubeugen oder sie zu behandeln.

Heparin ist ein pleiotropes Medikament, das über 100 Heparin-bindende Proteine ​​entdeckt hat. Seit vor 1980 und zuletzt im Jahr 2017 haben Studien die mögliche vorteilhafte Wirkung von Heparin bei aSAH-Patienten argumentiert. Vor 1995 deuteten Studien an Tieren und ex vivo darauf hin, dass Heparin verengte Gefäße entspannen, den Blut- und Liquorfluss verbessern und proliferative Angiopathie und zerebrale Ischämie verhindern könnte. Darüber hinaus reduzierte Heparin in ischämischen Schlaganfallmodellen bei Ratten signifikant ischämische Schäden mit einem breiten therapeutischen Fenster. Im Jahr 2011 zeigten In-vivo-Ergebnisse, dass die Veneninjektion von ultraniedermolekularem Heparin in Dosen von 0,5 und 1,0 mg/kg signifikante neuroprotektive Wirkungen bei Ratten mit fokaler zerebraler ischämischer Verletzung ausübte, indem das Infarktvolumen im Vergleich signifikant reduziert wurde mit der Verletztengruppe. Im Jahr 2012 zeigte ein SAH-Modell bei Ratten, dass Heparin Neuroinflammation, Demyelinisierung und transsynaptische Apoptose signifikant reduzierte. Neuere Studien betonen die weitreichenden und breiten entzündungshemmenden und immunmodulatorischen Aktivitäten von Heparin, die unabhängig von seiner gerinnungshemmenden Wirkung als zugrunde liegender Wirkungsmechanismus sind. Unter anderem bindet Heparin Oxyhämoglobin, blockiert die Aktivität freier Sauerstoffradikale, antagonisiert die Endothelin-vermittelte Vasokonstriktion, bindet an mehrere Zytokine und alle Chemokine (entzündungshemmend) und mehrere Wachstumsfaktoren (antimitogen und antifibrotisch). Darüber hinaus antagonisiert Heparin die Aktivierung von Signalwegen, die für ischämische Hirnschäden bei aSAH-Patienten verantwortlich zu sein scheinen. Von nun an könnte nicht die DCI-Prävention an sich, sondern vielmehr die Modulation mehrerer pathophysiologischer Prozesse durch eine Heparinbehandlung angestrebt werden.

Die einzige Studie, die den Effekt einer postinterventionellen, kontinuierlichen i.v. Unfraktioniertes Heparin (UFH) (aPTT gezielt auf 60 Sekunden für 24 Stunden bis zu sieben Tage) bei endovaskulär behandelten aSAH-Patienten, ist eine neuere retrospektive Studie an 394 aSAH-Patienten. Der interventionelle Neuroradiologe stellte fest, ob eine zusätzliche Heparinisierung erforderlich war, und die Indikationen umfassten eine Thromboembolieprophylaxe, insbesondere bei einem breiten Aneurysmahals, eine Coil-Dislokation in das Trägergefäß oder eine intraprozedurale Thrombusbildung. Die 197 Patienten, die mit therapeutischem UFH i.v. behandelt wurden, hatten weniger Vasospasmus und DCI während der Aufnahme im Vergleich zu Patienten, die mit prophylaktischem LMWH (40 mg s.c.) behandelt wurden. Im Gegensatz dazu gab es nach sechsmonatiger Nachbeobachtung keinen positiven Effekt auf das Ergebnis. Da Patienten mit therapeutischer UFH jedoch nur 7 Tage behandelt wurden und sich eine DCI bis 14 Tage nach Aneurysmaruptur entwickelt, wurde in dieser Studie vermutlich die Wirkung von Heparin unterschätzt. Außerdem hat sich gezeigt, dass die aPTT bei kritisch kranken Patienten nicht genau genug ist, um UFH i.v. mit der Gefahr der Unter- und Überdosierung.

Kürzlich fand eine retrospektive Analyse von 93 aSAH-Patienten, die mit therapeutischem NMH (Nadroparin) behandelt wurden (zweimal täglich 5700 AxaIU, subkutan bis zur Entlassung mit einer medianen Dauer von 17 Tagen), einen signifikanten Unterschied der Krankenhaussterblichkeit im Vergleich zu 65 prophylaktisch behandelten Patienten Dosis LMWH (einmal täglich 2850 Axa IU, subkutan bis zur Entlassung) (5 % bzw. 23 %).[26] Darüber hinaus war die Entlassung nach Hause bei Patienten, die therapeutisches NMH erhielten, signifikant höher als bei niedrig dosiertem NMH (40 % bzw. 17 %).

Zusammenfassend gibt es Hinweise darauf, dass NMH in höherer Dosierung für das klinische Outcome von endovaskulär behandelten aSAH-Patienten von Vorteil ist. Die Behandlung mit höher dosiertem LMWH könnte die 30-Tage-Sterblichkeit signifikant reduzieren. Das Ziel dieser Studie ist es, diese vorteilhafte Wirkung von therapeutischem NMH in einer randomisierten kontrollierten Studie zu reproduzieren: „Improving out in SubaraChnoidal HEMorrhage with NAdroparin“ (= ISCHEMIA-Studie). Die ISCHEMIA-Studie stellt bestehende Behandlungsparadigmen in Frage, die hauptsächlich auf blutinduzierte Vasospasmen abzielen, und wird die erste randomisierte kontrollierte Studie (RCT) sein, die die Wirkung von höher dosiertem LMWH bei aSAH-Patienten untersucht.