Melhorando o Resultado na Hemorragia Subaracnóidea com Nadroparina (ISCHEMIA)

Um em cada 20 AVCs é causado por hemorragia subaracnóidea aneurismática (SAHa). A mortalidade é de 32% a 39%, e 50% dos sobreviventes sofrem de incapacidade permanente. Como metade dos pacientes tem menos de 55 anos, a perda de anos de vida produtiva tem um enorme impacto econômico e social. Uma das principais causas de morbidade e mortalidade após HASa é a isquemia cerebral tardia (ICD), que ocorre em 20-40% dos pacientes.

Vasoespasmo cerebral, em reação à ruptura da parede do aneurisma e sangue subaracnóideo, foi por muito tempo considerado o principal determinante que contribui para a DCI. Este conceito levou ao tratamento de rotina com nimodipina, um bloqueador dos canais de cálcio, com sucesso apenas modesto na prevenção de DCI e evolução clínica. Evidências experimentais e clínicas crescentes mostram que não necessariamente o vasoespasmo, mas a ativação de várias vias fisiopatológicas importantes pode ser o principal determinante da DCI. Depressões expansivas corticais, disfunção endotelial, atividade pró-coagulante causando microtrombose, neuroinflamação, estresse oxidativo, necrose e apoptose podem contribuir para a lesão cerebral após a parada circulatória intracraniana aguda da hemorragia inicial. Devido a esta fisiopatologia complexa não totalmente compreendida, muitas estratégias de tratamento diferentes foram propostas, das quais nenhuma parece ser suficiente para prevenir ou tratar danos cerebrais secundários.

A heparina é uma droga pleiotrópica que tem mais de 100 proteínas de ligação à heparina descobertas. Desde antes de 1980, e mais recentemente em 2017, estudos têm discutido o possível efeito benéfico da heparina em pacientes com HASa. Antes de 1995, estudos em animais e ex vivo sugeriam que a heparina poderia relaxar os vasos estreitados, melhorar o fluxo sanguíneo e do líquido cefalorraquidiano e prevenir a angiopatia proliferativa e a isquemia cerebral. Além disso, em modelos de AVC isquêmico em ratos, a heparina reduziu significativamente o dano isquêmico com uma ampla janela terapêutica. Em 2011, resultados in vivo mostraram que a injeção venosa de heparina de ultrabaixo peso molecular, nas doses de 0,5 e 1,0 mg/kg, exerceu efeitos neuroprotetores significativos em ratos com lesão isquêmica cerebral focal, reduzindo significativamente o volume do infarto, em comparação com o grupo de lesões. Em 2012, um modelo de HSA em ratos mostrou que a heparina reduziu significativamente a neuroinflamação, a desmielinização e a apoptose transsináptica. Estudos recentes enfatizam as amplas e amplas atividades antiinflamatórias e imunomoduladoras da heparina, que são independentes de seus efeitos anticoagulantes, como mecanismos subjacentes de efeito. Entre outros, a heparina liga-se à oxi-hemoglobina, bloqueia a atividade dos radicais livres de oxigênio, antagoniza a vasoconstrição mediada pela endotelina, liga-se a várias citocinas e todas as quimiocinas (anti-inflamatórias) e a vários fatores de crescimento (antimitogênicos e antifibróticos). Além disso, a heparina antagoniza a ativação de vias que parecem responsáveis ​​pelo dano cerebral isquêmico em pacientes com HSA. Doravante, não a prevenção DCI em si, mas sim a modulação de vários processos fisiopatológicos poderia ser alvo de tratamento com heparina.

O único estudo que investigou o efeito da terapia i.v. contínua pós-intervenção. heparina não fracionada (UFH) (aPTT direcionado para 60s por 24 horas até sete dias) em pacientes com aSAH tratados endovascularmente, é um estudo retrospectivo recente em 394 pacientes com aSAH. O neurorradiologista intervencionista determinou se heparinização adicional era necessária, e as indicações incluíam profilaxia tromboembólica, especialmente no caso de colo aneurismático amplo, deslocamento da mola para dentro do vaso transportador ou formação de trombo intraprocedimento. Os 197 pacientes tratados com HNF terapêutica i.v. tiveram menos vasoespasmo e DCI durante a admissão, em comparação com pacientes tratados com HBPM profilática (40 mg s.c.). Em contraste, não houve efeito benéfico no resultado após seis meses de acompanhamento. No entanto, como os pacientes com HNF terapêutica foram tratados apenas por 7 dias e a DCI continua a se desenvolver até 14 dias após a ruptura do aneurisma, este estudo presumivelmente subestimou o efeito da heparina. Além disso, foi demonstrado que em pacientes críticos o aPTT não é preciso o suficiente para detectar HNF i.v. com o perigo de subdosagem e superdosagem.

Recentemente, uma análise retrospectiva de 93 pacientes com HASa tratados com HBPM terapêutica (nadroparina) (2 vezes ao dia 5.700 AxaIU, via subcutânea até a alta com duração mediana de 17 dias) encontrou uma diferença significativa de mortalidade intra-hospitalar quando comparado a 65 pacientes tratados com profilático dose de HBPM (2850 AxaIU uma vez ao dia, por via subcutânea até a alta) (5% e 23%, respectivamente).[26] Além disso, a alta para casa foi significativamente maior em pacientes que receberam HBPM terapêutica, em comparação com HBPM em baixa dose (40% e 17%, respectivamente).

Em resumo, há evidências de que a HBPM em dosagem mais alta é benéfica para o desfecho clínico de pacientes com HASa tratados por via endovascular. O tratamento com doses mais altas de HBPM pode reduzir significativamente a mortalidade em 30 dias. O objetivo deste estudo é reproduzir este efeito benéfico da HBPM terapêutica em um estudo randomizado controlado: 'Melhorando o resultado na HEMorragia SubaraCnoide com NAdroparina' (= Estudo de ISQUEMIA). O estudo ISCHEMIA desafia os paradigmas de tratamento existentes, que visam principalmente o vasoespasmo induzido por sangue e será o primeiro ensaio clínico randomizado (RCT) a investigar o efeito de doses mais altas de HBPM em pacientes com aSAH.