Miglioramento dell'esito nell'emorragia subaracnoidea con Nadroparina (ISCHEMIA)

Un ictus su 20 è causato da un'emorragia subaracnoidea aneurismatica (ASAH). La mortalità è del 32%-39% e il 50% dei sopravvissuti presenta un'invalidità permanente. Poiché la metà dei pazienti ha meno di 55 anni, la perdita di anni di vita produttiva ha un enorme impatto economico e sociale. Una delle principali cause di morbilità e mortalità dopo aSAH è l'ischemia cerebrale ritardata (MDD), che si verifica nel 20-40% dei pazienti.

Il vasospasmo cerebrale, in reazione alla rottura della parete dell'aneurisma e al sangue subaracnoideo, è stato a lungo considerato il principale determinante che contribuisce alla MDD. Questo concetto ha portato al trattamento di routine con nimodipina, un bloccante dei canali del calcio, con solo un modesto successo sulla prevenzione della MDD e sull'esito clinico. La crescente evidenza sperimentale e clinica mostra che non necessariamente il vasospasmo, ma l'attivazione di diversi percorsi fisiopatologici chiave può essere il principale determinante della MDD. Le depressioni di diffusione corticale, la disfunzione endoteliale, l'attività procoagulante che causa microtrombosi, la neuroinfiammazione, lo stress ossidativo, la necrosi e l'apoptosi, possono tutti contribuire al danno cerebrale dopo l'arresto circolatorio intracranico acuto dell'emorragia iniziale. A causa di questa complessa fisiopatologia non del tutto compresa, sono state proposte molte diverse strategie di trattamento, nessuna delle quali sembra sufficiente per prevenire o trattare il danno cerebrale secondario.

L'eparina è un farmaco pleiotropico che ha scoperto oltre 100 proteine ​​leganti l'eparina. Da prima del 1980, e più recentemente nel 2017, gli studi hanno sostenuto il possibile effetto benefico dell'eparina nei pazienti con aSAH. Prima del 1995, studi su animali ed ex vivo suggerivano che l'eparina potesse rilassare i vasi ristretti, migliorare il flusso sanguigno e del liquido cerebrospinale e prevenire l'angiopatia proliferativa e l'ischemia cerebrale. Inoltre, nei modelli di ictus ischemico nei ratti, l'eparina ha ridotto significativamente il danno ischemico con un'ampia finestra terapeutica. Nel 2011, i risultati in vivo hanno mostrato che l'iniezione in vena di eparina a bassissimo peso molecolare, a dosi di 0,5 e 1,0 mg/kg, ha esercitato significativi effetti neuroprotettivi nei ratti con danno ischemico cerebrale focale, riducendo significativamente il volume dell'infarto, rispetto con il gruppo infortuni. Nel 2012, un modello SAH nei ratti ha mostrato che l'eparina ha ridotto significativamente la neuroinfiammazione, la demielinizzazione e l'apoptosi transsinaptica. Studi recenti sottolineano le attività antinfiammatorie e immunomodulatorie ad ampio raggio dell'eparina, che sono indipendenti dai suoi effetti anticoagulanti, come meccanismi di effetto sottostanti. Tra gli altri, l'eparina lega l'ossiemoglobina, blocca l'attività dei radicali liberi dell'ossigeno, antagonizza la vasocostrizione mediata dall'endotelina, si lega a diverse citochine ea tutte le chemochine (antinfiammatorie) ea diversi fattori di crescita (antimitogenici e antifibrotici). Inoltre, l'eparina antagonizza l'attivazione di percorsi che sembrano responsabili del danno cerebrale ischemico nei pazienti affetti da SAH. D'ora in poi, non la prevenzione della DCI in sé, ma piuttosto la modulazione di diversi processi fisiopatologici potrebbe essere presa di mira dal trattamento con eparina.

L'unico studio che ha indagato l'effetto dell'i.v. L'eparina non frazionata (UFH) (aPTT mirato a 60 secondi per 24 ore fino a sette giorni) in pazienti con aSAH trattati per via endovascolare è un recente studio retrospettivo su 394 pazienti con aSAH. Il neuroradiologo interventista ha determinato se fosse necessaria un'ulteriore eparinizzazione e le indicazioni includessero la profilassi tromboembolica, specialmente nel caso di un ampio collo dell'aneurisma, dislocazione della spirale nel vaso portante o formazione di un trombo intraprocedurale. I 197 pazienti trattati con eparina non frazionata terapeutica i.v., presentavano meno vasospasmo e PDD durante il ricovero, rispetto ai pazienti trattati con EBPM profilattica (40 mg s.c.). Al contrario, non vi è stato alcun effetto benefico sull'esito dopo sei mesi di follow-up. Tuttavia, poiché i pazienti con ENF terapeutica sono stati trattati solo per 7 giorni e la MDD continua a svilupparsi fino a 14 giorni dopo la rottura dell'aneurisma, questo studio ha presumibilmente sottovalutato l'effetto dell'eparina. Inoltre, è stato dimostrato che nei pazienti critici l'aPTT non è sufficientemente accurato per rilevare l'UFH i.v. con pericolo di sottodosaggio e sovradosaggio.

Recentemente, un'analisi retrospettiva di 93 pazienti con aSAH trattati con LMWH terapeutica (nadroparina) (due volte al giorno 5700 AxaIU, per via sottocutanea fino alla dimissione con una durata mediana di 17 giorni) ha rilevato una differenza significativa nella mortalità intraospedaliera rispetto a 65 pazienti trattati con profilassi dose EBPM (una volta al giorno 2850 AxaIU, per via sottocutanea fino alla dimissione) (5% e 23%, rispettivamente).[26] Inoltre, la dimissione a domicilio è stata significativamente più alta nei pazienti che hanno ricevuto LMWH terapeutica, rispetto a LMWH a basso dosaggio (rispettivamente 40% e 17%).

In sintesi, ci sono prove che le LMWH in un dosaggio più elevato sono benefiche per l'esito clinico dei pazienti affetti da SAH trattati per via endovascolare. Il trattamento con una dose più elevata di LMWH potrebbe ridurre significativamente la mortalità a 30 giorni. Lo scopo di questo studio è riprodurre questo effetto benefico delle LMWH terapeutiche in uno studio controllato randomizzato: "Miglioramento dell'esito nell'emorragia subarachnoide con NAdroparina" (= studio ISCHEMIA). Lo studio ISCHEMIA mette in discussione i paradigmi terapeutici esistenti, che mirano principalmente al vasospasmo indotto dal sangue e sarà il primo studio controllato randomizzato (RCT) a studiare l'effetto di una dose più elevata di LMWH nei pazienti con aSAH.