Forbedring av resultatet ved subaraknoidalblødning med nadroparin (ISCHEMIA)

Ett av 20 slag er forårsaket av aneurysmal subaraknoidal blødning (aSAH). Dødeligheten utgjør 32 %-39 %, og 50 % av de etterlatte opplever varig uførhet. Fordi halvparten av pasientene er yngre enn 55 år, har tapet av produktive leveår en enorm økonomisk og sosial innvirkning. En av de viktigste årsakene til sykelighet og dødelighet etter aSAH, er forsinket cerebral iskemi (DCI), som forekommer hos 20-40 % av pasientene.

Cerebral vasospasme, som reaksjon på aneurismeveggruptur og subaraknoidalt blod, ble lenge ansett for å være den viktigste determinanten som bidrar til DCI. Dette konseptet har ført til rutinemessig behandling med nimodipin, en kalsiumkanalblokker, med bare beskjeden suksess når det gjelder forebygging av DCI og klinisk utfall. Økende eksperimentelle og kliniske bevis viser at ikke nødvendigvis vasospasme, men aktivering av flere sentrale patofysiologiske veier kan være den viktigste determinanten for DCI. Kortikale spredningsdepresjoner, endotelial dysfunksjon, prokoagulant aktivitet som forårsaker mikrotrombose, nevroinflammasjon, oksidativt stress, nekrose og apoptose, kan alle bidra til hjerneskade etter den akutte intrakranielle sirkulasjonsstansen av den første blødningen. På grunn av denne ikke fullt ut forstått komplekse patofysiologien, har mange forskjellige behandlingsstrategier blitt foreslått, hvorav ingen synes tilstrekkelig for å forebygge eller behandle sekundær hjerneskade.

Heparin er et pleiotropisk legemiddel som har over 100 oppdagede heparinbindende proteiner. Siden før 1980, og senest i 2017, har studier argumentert for mulig gunstig effekt av heparin hos aSAH-pasienter. Før 1995 antydet studier på dyr og ex vivo at heparin kunne slappe av innsnevrede kar, forbedre blod- og cerebrospinalvæskestrømmen og forhindre proliferativ angiopati og cerebral iskemi. Videre, i iskemiske slagmodeller hos rotter, reduserte heparin signifikant iskemisk skade med et bredt terapeutisk vindu. I 2011 viste resultater in vivo at veneinjeksjon av ultra-lavmolekylært heparin, i doser på 0,5 og 1,0 mg/kg, utøvde betydelige nevrobeskyttende effekter hos rotter med fokal cerebral iskemisk skade, ved å redusere infarktvolumet betydelig, sammenlignet med med skadegruppen. I 2012 viste en SAH-modell hos rotter at heparin betydelig reduserte nevroinflammasjon, demyelinisering og transsynaptisk apoptose. Nyere studier understreker de omfattende og brede antiinflammatoriske og immunmodulerende aktivitetene til heparin, som er uavhengige av dets antikoagulerende effekt, som underliggende effektmekanismer. Heparin binder blant annet oksyhemoglobin, blokkerer aktiviteten til frie oksygenradikaler, motvirker endotelinmediert vasokonstriksjon, binder seg til flere cytokiner og alle kjemokiner (anti-inflammatorisk) og flere vekstfaktorer (antimitogene og antifibrotiske). I tillegg antagoniserer heparin aktiveringen av veier som synes ansvarlige for iskemisk hjerneskade hos aSAH-pasienter. Fra nå av kan ikke DCI-forebygging i seg selv, men heller modulering av flere patofysiologiske prosesser være målrettet av heparinbehandling.

Den eneste studien som undersøkte effekten av postintervensjonell, kontinuerlig i.v. ufraksjonert heparin (UFH) (aPTT målrettet til 60-årene i 24 timer opp til syv dager) hos endovaskulært behandlede aSAH-pasienter, er en nylig retrospektiv studie med 394 aSAH-pasienter. Den intervensjonelle nevroradiologen avgjorde om ytterligere heparinisering var nødvendig, og indikasjonene inkluderte trombo-embolisk profylakse, spesielt i tilfelle av bred aneurismehals, spiraldislokasjon inn i bærerkaret eller intraproseduell trombedannelse. De 197 pasientene behandlet med terapeutisk UFH i.v., hadde mindre vasospasme og DCI under innleggelse, sammenlignet med pasienter behandlet med profylaktisk LMWH (40 mg s.c.). Derimot var det ingen gunstig effekt på utfallet etter seks måneders oppfølging. Siden pasienter med terapeutisk UFH bare ble behandlet i 7 dager, og DCI fortsetter å utvikle seg til 14 dager etter aneurismeruptur, undervurderte denne studien antagelig effekten av heparin. I tillegg har det blitt vist at hos kritisk syke pasienter er aPTT ikke nøyaktig nok til å oppdage UFH i.v. med fare for underdosering og overdosering.

Nylig fant en retrospektiv analyse av 93 aSAH-pasienter behandlet med terapeutisk LMWH (nadroparin) (to ganger daglig 5700 AxaIU, subkutant inntil utskrivning med en median varighet på 17 dager) en signifikant forskjell i dødelighet på sykehus sammenlignet med 65 pasienter behandlet med profylaktisk dose LMWH (en gang daglig 2850 AxaIU, subkutant til utskrivning) (henholdsvis 5 % og 23 %).[26] I tillegg var utskrivning til hjemmet signifikant høyere hos pasienter som fikk terapeutisk LMWH, sammenlignet med lavdose LMWH (henholdsvis 40 % og 17 %).

Oppsummert er det bevis for at LMWH i en høyere dose er gunstig for det kliniske resultatet av endovaskulært behandlede aSAH-pasienter. Behandling med høyere dose LMWH kan redusere 30 dagers dødelighet betydelig. Målet med denne studien er å reprodusere denne gunstige effekten av terapeutisk LMWH i en randomisert kontrollert studie: 'Forbedring av utfall ved subaraknoidal blødning med NAdroparin' (= ISCHEMIA-studie). ISCHEMIA-studien utfordrer eksisterende behandlingsparadigmer, som hovedsakelig er rettet mot blodindusert vasospasme og vil være den første randomiserte kontrollerte studien (RCT) for å undersøke effekten av høyere dose LMWH hos aSAH-pasienter.