Förbättra resultatet vid subaraknoidal blödning med nadroparin (ISCHEMIA)

En av 20 stroke orsakas av aneurysmal subaraknoidal blödning (aSAH). Dödligheten uppgår till 32–39 % och 50 % av de överlevande upplever en bestående funktionsnedsättning. Eftersom hälften av patienterna är yngre än 55 år har förlusten av produktiva levnadsår en enorm ekonomisk och social påverkan. En av de främsta orsakerna till morbiditet och mortalitet efter aSAH är fördröjd cerebral ischemi (DCI), som förekommer hos 20-40 % av patienterna.

Cerebral vasospasm, som reaktion på aneurysmväggsruptur och subarachnoidblod, ansågs länge vara den huvudsakliga determinant som bidrar till DCI. Detta koncept har lett till rutinbehandling med nimodipin, en kalciumkanalblockerare, med endast blygsam framgång för att förebygga DCI och kliniska resultat. Växande experimentella och kliniska bevis visar att inte nödvändigtvis vasospasm, utan aktiveringen av flera viktiga patofysiologiska vägar kan vara den huvudsakliga bestämningsfaktorn för DCI. Kortikala spridningsdepressioner, endoteldysfunktion, prokoagulerande aktivitet som orsakar mikrotrombos, neuroinflammation, oxidativ stress, nekros och apoptos, kan alla bidra till hjärnskada efter det akuta intrakraniella cirkulationsstoppet av den initiala blödningen. På grund av denna inte helt förstådda komplexa patofysiologi har många olika behandlingsstrategier föreslagits, varav ingen verkar tillräcklig för att förebygga eller behandla sekundär hjärnskada.

Heparin är ett pleiotropiskt läkemedel som har över 100 upptäckta heparinbindande proteiner. Sedan före 1980, och senast 2017, har studier argumenterat för den möjliga gynnsamma effekten av heparin hos aSAH-patienter. Före 1995 antydde studier på djur och ex vivo att heparin kunde slappna av förträngda kärl, förbättra blod- och cerebrospinalvätskeflödet och förhindra proliferativ angiopati och cerebral ischemi. Vidare, i modeller för ischemisk stroke hos råttor, minskade heparin signifikant ischemisk skada med ett brett terapeutiskt fönster. Under 2011 visade resultat in vivo att veninjektion av ultralågmolekylärt heparin, i doser på 0,5 och 1,0 mg/kg, utövade signifikanta neuroprotektiva effekter på råttor med fokal cerebral ischemisk skada, genom att signifikant minska infarktvolymen, jämfört med med skadegruppen. 2012 visade en SAH-modell på råttor att heparin signifikant minskade neuroinflammation, demyelinisering och transsynaptisk apoptos. Nyligen genomförda studier betonar de vidsträckta och breda antiinflammatoriska och immunmodulerande aktiviteterna hos heparin, vilka är oberoende av dess antikoagulerande effekter, som underliggande effektmekanismer. Heparin binder bland annat oxihemoglobin, blockerar aktiviteten av fria syreradikaler, motverkar endotelinmedierad kärlsammandragning, binder till flera cytokiner och alla kemokiner (antiinflammatoriska) och flera tillväxtfaktorer (antimitogena och antifibrotiska). Dessutom motverkar heparin aktiveringen av vägar som verkar ansvariga för ischemisk hjärnskada hos aSAH-patienter. I fortsättningen kan inte DCI-prevention i sig, utan snarare modulering av flera patofysiologiska processer riktas mot heparinbehandling.

Den enda studien som undersökte effekten av postinterventionell, kontinuerlig i.v. ofraktionerat heparin (UFH) (aPTT riktat till 60-årsåldern i 24 timmar upp till sju dagar) hos endovaskulärt behandlade aSAH-patienter, är en nyligen genomförd retrospektiv studie på 394 aSAH-patienter. Den interventionella neuroradiologen fastställde om ytterligare heparinisering var nödvändig, och indikationerna inkluderade trombo-embolisk profylax, särskilt vid en bred aneurysmhals, spiralförskjutning in i bärarkärlet eller intraprocedurell trombbildning. De 197 patienter som behandlades med terapeutisk UFH i.v., hade mindre vasospasm och DCI under inläggningen, jämfört med patienter som behandlades med profylaktisk LMWH (40 mg s.c.). Däremot fanns det ingen gynnsam effekt på resultatet efter sex månaders uppföljning. Men eftersom patienter med terapeutisk UFH endast behandlades i 7 dagar och DCI fortsätter att utvecklas till 14 dagar efter aneurysruptur, underskattade denna studie förmodligen effekten av heparin. Dessutom har det visats att hos kritiskt sjuka patienter är aPTT inte tillräckligt exakt för att detektera UFH i.v. med fara för underdosering och överdosering.

Nyligen fann en retrospektiv analys av 93 aSAH-patienter som behandlats med terapeutiskt LMWH (nadroparin) (två gånger dagligen 5700 AxaIU, subkutant tills utskrivning med en medianlängd på 17 dagar) en signifikant skillnad i mortalitet på sjukhus jämfört med 65 patienter som behandlats med profylaktisk medicin. dos LMWH (en gång dagligen 2850 AxaIU, subkutant fram till utskrivning) (5 % respektive 23 %).[26] Dessutom var utskrivningen till hemmet signifikant högre hos patienter som fick terapeutisk LMWH, jämfört med lågdos LMWH (40 % respektive 17 %).

Sammanfattningsvis finns det bevis för att LMWH i en högre dos är fördelaktigt för det kliniska resultatet av endovaskulärt behandlade aSAH-patienter. Behandling med högre dos LMWH kan avsevärt minska 30 dagars dödlighet. Syftet med denna studie är att återskapa denna fördelaktiga effekt av terapeutisk LMWH i en randomiserad kontrollerad studie: 'Förbättra resultat vid subaraknoidalblödning med NAdroparin' (= ISCHEMIA-studie). ISCHEMIA-studien utmanar befintliga behandlingsparadigm, som mestadels är inriktade på blodinducerad vasospasm och kommer att vara den första randomiserade kontrollerade studien (RCT) för att undersöka effekten av högre dos LMWH hos aSAH-patienter.