Verbetering van het resultaat bij subarachnoïdale bloeding met nadroparine (ISCHEMIA)

Een op de 20 beroertes wordt veroorzaakt door een aneurysmale subarachnoïdale bloeding (aSAH). De sterfte bedraagt ​​32%-39%, en 50% van de overlevenden ervaart een blijvende handicap. Omdat de helft van de patiënten jonger is dan 55 jaar, heeft het verlies aan productieve levensjaren een enorme economische en maatschappelijke impact. Een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit na aSAH is vertraagde cerebrale ischemie (DCI), die optreedt bij 20-40% van de patiënten.

Cerebraal vasospasme, als reactie op een aneurysmawandruptuur en subarachnoïdaal bloed, werd lange tijd beschouwd als de belangrijkste bepalende factor voor DCO. Dit concept heeft geleid tot een routinematige behandeling met nimodipine, een calciumantagonist, met slechts bescheiden succes wat betreft de preventie van DCI en de klinische uitkomst. Toenemend experimenteel en klinisch bewijs toont aan dat niet noodzakelijkerwijs vasospasme, maar de activering van verschillende belangrijke pathofysiologische routes de belangrijkste determinant van DCO kan zijn. Corticale spreidende depressies, endotheliale disfunctie, procoagulante activiteit die microtrombose veroorzaakt, neuro-inflammatie, oxidatieve stress, necrose en apoptose, kunnen allemaal bijdragen aan hersenletsel na de acute intracraniale circulatiestilstand van de initiële bloeding. Vanwege deze niet volledig begrepen complexe pathofysiologie zijn er veel verschillende behandelingsstrategieën voorgesteld, waarvan geen enkele voldoende lijkt om secundaire hersenschade te voorkomen of te behandelen.

Heparine is een pleiotroop medicijn dat meer dan 100 ontdekte heparine-bindende eiwitten heeft. Sinds vóór 1980, en voor het laatst in 2017, hebben studies het mogelijke gunstige effect van heparine bij aSAH-patiënten aangevoerd. Vóór 1995 suggereerden studies bij dieren en ex vivo dat heparine vernauwde vaten zou kunnen ontspannen, de doorstroming van bloed en cerebrospinale vloeistof zou kunnen verbeteren en proliferatieve angiopathie en cerebrale ischemie zou kunnen voorkomen. Bovendien verminderde heparine in ischemische beroerte-modellen bij ratten de ischemische schade aanzienlijk met een breed therapeutisch venster. In 2011 toonden in vivo resultaten aan dat aderinjectie van ultra-laag-moleculair-gewicht heparine, in doses van 0,5 en 1,0 mg/kg, significante neuroprotectieve effecten had bij ratten met focaal cerebraal ischemisch letsel, door het infarctvolume aanzienlijk te verminderen, vergeleken met met de blessuregroep. In 2012 toonde een SAH-model bij ratten aan dat heparine neuro-inflammatie, demyelinisatie en transsynaptische apoptose aanzienlijk verminderde. Recente studies benadrukken de brede en brede ontstekingsremmende en immuunmodulerende activiteiten van heparine, die onafhankelijk zijn van de anticoagulerende effecten, als onderliggende werkingsmechanismen. Heparine bindt onder andere oxyhemoglobine, blokkeert de activiteit van vrije zuurstofradicalen, antagoneert endotheline-gemedieerde vasoconstrictie, bindt zich aan verschillende cytokinen en alle chemokinen (ontstekingsremmend) en verschillende groeifactoren (antimitogeen en antifibrotisch). Bovendien antagoneert heparine de activering van routes die verantwoordelijk lijken te zijn voor ischemische hersenbeschadiging bij aSAH-patiënten. Voortaan zou behandeling met heparine niet gericht kunnen zijn op DCO-preventie op zich, maar eerder op het moduleren van verschillende pathofysiologische processen.

De enige studie waarin het effect van postinterventionele, continue i.v. ongefractioneerde heparine (UFH) (aPTT gericht op 60 seconden gedurende 24 uur tot zeven dagen) bij endovasculair behandelde aSAH-patiënten, is een recent retrospectief onderzoek bij 394 aSAH-patiënten. De interventioneel neuroradioloog bepaalde of aanvullende heparinisatie nodig was en de indicaties waren onder meer trombo-embolische profylaxe, vooral in het geval van een brede aneurysmahals, dislocatie van de spiraal in het transportvat of intraprocedurele trombusvorming. De 197 patiënten die met therapeutische UFH i.v. werden behandeld, hadden tijdens opname minder vasospasme en DCO, in vergelijking met patiënten die met profylactische LMWH (40 mg s.c.) werden behandeld. Daarentegen was er geen gunstig effect op de uitkomst na zes maanden follow-up. Echter, aangezien patiënten met therapeutische UFH slechts 7 dagen werden behandeld en DCI zich blijft ontwikkelen tot 14 dagen na aneurysmaruptuur, heeft deze studie vermoedelijk het effect van heparine onderschat. Bovendien is aangetoond dat bij ernstig zieke patiënten de aPTT niet nauwkeurig genoeg is om UFH i.v. met het gevaar van onderdosering en overdosering.

Onlangs vond een retrospectieve analyse van 93 aSAH-patiënten die werden behandeld met therapeutische LMWH (nadroparine) (tweemaal daags 5700 AxaIU, subcutaan tot ontslag met een mediane duur van 17 dagen) een significant verschil in mortaliteit in het ziekenhuis in vergelijking met 65 patiënten die werden behandeld met profylactische dosis LMWH (eenmaal daags 2850 AxaIU, subcutaan tot ontslag) (respectievelijk 5% en 23%).[26] Bovendien was het ontslag naar huis significant hoger bij patiënten die therapeutische LMWH kregen, vergeleken met een lage dosis LMWH (respectievelijk 40% en 17%).

Samenvattend zijn er aanwijzingen dat LMWH in een hogere dosering gunstig is voor de klinische uitkomst van endovasculair behandelde aSAH-patiënten. Behandeling met een hogere dosis LMWH zou de 30 dagen mortaliteit aanzienlijk kunnen verminderen. Het doel van deze studie is om dit gunstige effect van therapeutische LMWH te reproduceren in een gerandomiseerde gecontroleerde studie: 'Improving outcome in SubaraChnoid HEmorrhage with NAdroparin' (= ISCHEMIA-studie). De ISCHEMIA-studie daagt bestaande behandelingsparadigma's uit, die meestal gericht zijn op bloed-geïnduceerd vasospasme en zal de eerste gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) zijn om het effect van hogere doses LMWH bij aSAH-patiënten te onderzoeken.