転移性癌患者における変異またはウイルス性ネオアンチゲンに反応する T 細胞受容体を発現するように遺伝子操作された自己 T 細胞の投与とペムブロリズマブの投与

バックグラウンド：

• 自家腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) の投与は、転移性メラノーマ患者の 20 ～ 25% で完全で持続的な退行を媒介することができます。 最近の研究では、これらの TIL が、他の黒色腫では共有されていない、がんによって発現される固有の変異またはウイルス性ネオアンチゲンを主に認識することが示されています。
• 消化管および泌尿生殖器のがんを含む、他のさまざまな固形がんの患者へのバルク自己 TIL の投与は、治療効果があったとしてもほとんどありません。
• National Cancer Institute Surgery Branch (NCI-SB) での最近の研究では、非黒色腫の固形がんの TIL には、がんで発現する共有されていない固有の変異ネオアンチゲンに対して反応する T 細胞も含まれている可能性があることが示されています。 これらの T 細胞の頻度は非常に低く (多くの場合 < 0.1%)、そのため、効果的な治療に必要なレベルまで変異反応性 T 細胞を分離して増殖させることは困難です。
• 化学療法抵抗性の転移性胆管癌の 1 人の患者では、ネオアンチゲン反応性 TIL の比較的純粋な集団を増殖させることができ、これらの細胞の投与により、現在 2.5 年続くすべての転移性疾患のほぼ完全な退縮が媒介されました。
• 私たちは、一般的な非メラノーマ癌から希少なネオアンチゲン反応性 T 細胞を特定し、それらの T 細胞受容体 (TCR) を分離し、自己末梢血リンパ球 (PBL) を遺伝子操作してこれらの TCR を高効率で発現させるアプローチを開発しました。 ネオアンチゲン TCR 遺伝子改変細胞は、in vitro で自家がんを認識して破壊することができます。
• 非同義変異に由来するネオアンチゲンに対する反応性に加えて、T 細胞は、HPV 誘発がん患者のヒトパピローマウイルス (HPV) エピトープを認識できます。 これらの反応性細胞からの TCR を分離し、自己 PBL に高効率でレトロウイルス形質導入することができます。 この臨床プロトコルは、がんによって発現される固有の変異またはウイルスのネオアンチゲンを認識する TCR をコードする遺伝子で形質導入された自己 PBL の養子移入を使用して、難治性肛門がんの 1 人の患者を治療します。

目的：

-単一患者INDの下で、転移性HPV-16陽性扁平上皮肛門癌の患者を、自家末梢血リンパ球（PBL）を用いて治療すること癌。

資格:

• -RECIST v1.1基準に従って評価された測定可能な転移性疾患が必要です。
• -インフォームドコンセント文書に署名する必要があります。
• 永続的な委任状フォームに署名する意思があること。
• 治療開始前にすべての規制当局の承認を得る必要があります。

デザイン：

• この患者は、自家 TIL 培養を生成するための腫瘍を得るために、すでに切除または生検を受けています。 これは、NCI-SB 細胞採取プロトコル 03-C-0277 (外科部門養子細胞療法プロトコルの細胞採取と準備) に基づいて実施されます。
• エキソミック配列決定と RNA-Seq を実行して、患者の癌で発現する変異を特定します。 複数の自己 TIL 培養物を増殖させ、自己抗原提示細胞を変異を含む長いペプチドまたは変異をコードするタンデム ミニ遺伝子に曝露することを含む、我々が開発したアッセイを使用して、自己腫瘍からの変異に対する反応性をテストします。
• 変異およびウイルスネオアンチゲンに対する反応性を有するT細胞培養物が同定され、ネオアンチゲンを認識する個々のT細胞受容体が合成され、TCRを患者の自己PBLに形質導入するためのレトロウイルス上清を作成するために使用されます。
• 患者は、シクロホスファミドとフルダラビンの非骨髄破壊的リンパ除去準備レジメンで治療され、続いて自己形質導入PBLと高用量アルデスロイキンが注入されます。 患者はまた、細胞投与前の-2日目にペムブロリズマブを受け取り、細胞注入後3週間ごとに3回追加投与する。
• 臨床的および免疫学的応答は、細胞注入後約 4 ～ 6 週間で評価され、その後は定期的に評価されます。