Administration de cellules T autologues génétiquement modifiées pour exprimer des récepteurs de cellules T réactifs contre des néoantigènes mutés ou viraux chez un patient atteint d'un cancer métastatique plus l'administration de pembrolizumab

Arrière-plan:

• L'administration de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) autologues peut induire des régressions complètes et durables chez 20 à 25 % des patients atteints de mélanome métastatique. Des études récentes ont montré que ces TIL reconnaissent principalement des néo-antigènes mutés ou viraux uniques exprimés par le cancer et non partagés par d'autres mélanomes.
• L'administration de TIL autologue en vrac à des patients atteints d'une variété d'autres cancers solides, y compris les cancers du tractus gastro-intestinal et du tractus génito-urinaire, a peu ou pas d'impact thérapeutique.
• Des études récentes de la National Cancer Institute Surgery Branch (NCI-SB) ont montré que les TIL provenant de cancers solides autres que les mélanomes peuvent également contenir des lymphocytes T réactifs contre des néoantigènes mutés uniques non partagés exprimés dans le cancer. La fréquence de ces lymphocytes T est très faible (souvent < 0,1 %) et il est donc difficile d'isoler et de cultiver des lymphocytes T réactifs aux mutations aux niveaux requis pour une thérapie efficace.
• Chez un seul patient atteint de cholangiocarcinome métastatique chimio-réfractaire, nous avons pu développer une population relativement pure de TIL réactif aux néoantigènes et l'administration de ces cellules a entraîné une régression presque complète de toutes les maladies métastatiques qui durent maintenant 2,5 ans.
• Nous avons développé des approches pour identifier les lymphocytes T réactifs aux néoantigènes rares des cancers non mélaniques courants, pour isoler leurs récepteurs des lymphocytes T (TCR) et pour concevoir génétiquement des lymphocytes du sang périphérique autologues (PBL) pour exprimer ces TCR avec une grande efficacité. Les cellules modifiées par le gène néoantigène TCR peuvent reconnaître et détruire le cancer autologue in vitro.
• En plus de la réactivité aux néoantigènes dérivés de mutations non synonymes, les lymphocytes T peuvent reconnaître les épitopes du virus du papillome humain (VPH) chez les patients atteints de cancers induits par le VPH. Le TCR de ces cellules réactives peut être isolé et transduit par voie rétrovirale en PBL autologue avec une grande efficacité. Ce protocole clinique traitera un seul patient atteint d'un cancer anal réfractaire en utilisant le transfert adoptif de PBL autologues transduits avec des gènes codant pour des TCR qui reconnaissent des néoantigènes mutés ou viraux uniques exprimés par le cancer.

Objectif:

-Dans le cadre d'un IND à patient unique, pour traiter un patient atteint d'un cancer anal à cellules squameuses métastatique HPV-16 positif avec des lymphocytes du sang périphérique autologues (PBL) qui ont été transduits avec des gènes codant pour les récepteurs des lymphocytes T qui reconnaissent les néoantigènes mutés ou viraux dans le cancer.

Admissibilité:

• Doit avoir une maladie métastatique mesurable telle qu'évaluée selon les critères RECIST v1.1.
• Doit signer le document de consentement éclairé.
• Disposé à signer le formulaire de procuration durable.
• Doit avoir toutes les approbations réglementaires avant le début du traitement.

Conception:

• Ce patient aura déjà subi une résection ou une biopsie pour obtenir une tumeur pour la génération de cultures TIL autologues. Cela aura été effectué selon le protocole de récolte de cellules NCI-SB 03-C-0277 (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive Cell Therapy Protocols).
• Un séquençage exomique et RNA-Seq seront effectués pour identifier les mutations exprimées dans le cancer du patient. Plusieurs cultures de TIL autologues seront cultivées et testées pour leur réactivité contre les mutations de la tumeur autologue à l'aide de tests que nous avons développés et qui impliquent l'exposition de cellules présentatrices d'antigène autologues à de longs peptides contenant la mutation ou des mini-gènes en tandem codant pour la mutation.
• Les cultures de lymphocytes T présentant une réactivité contre les néoantigènes mutés et viraux seront identifiées et les récepteurs individuels des lymphocytes T qui reconnaissent les néoantigènes seront synthétisés et utilisés pour créer des surnageants rétroviraux pour la transduction du TCR dans les PBL autologues du patient.
• Le patient sera traité avec un schéma préparatoire non myéloablatif et lymphodéplétif de cyclophosphamide et de fludarabine, suivi d'une perfusion de PBL transduit autologue, puis d'aldesleukine à haute dose. Le patient recevra également du pembrolizumab le jour -2 avant l'administration cellulaire et trois doses supplémentaires toutes les trois semaines après la perfusion cellulaire.
• La réponse clinique et immunologique sera évaluée environ 4 à 6 semaines après la perfusion cellulaire et périodiquement par la suite.