Mutoituneita tai virusperäisiä neoantigeenejä vastaan ​​reaktiivisten T-solureseptoreiden ilmentämiseen geenimuunneltujen autologisten T-solujen antaminen potilaalle, jolla on metastaattinen syöpä sekä pembrolitsumabin anto

Tausta:

• Autologisten kasvaimeen infiltroivien lymfosyyttien (TIL) antaminen voi välittää täydellistä, kestävää regressiota 20–25 %:lla potilaista, joilla on metastaattinen melanooma. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä TIL:t tunnistavat pääasiassa ainutlaatuisia mutatoituneita tai virusperäisiä neoantigeenejä, joita syöpä ilmentää ja joita muut melanoomat eivät jaa.
• Autologisen TIL:n bulkkiannolla potilaille, joilla on useita muita kiinteitä syöpiä, mukaan lukien maha-suolikanavan ja virtsateiden syövät, on vain vähän, jos ollenkaan, terapeuttista vaikutusta.
• Viimeaikaiset tutkimukset National Cancer Institute Surgery Branchissa (NCI-SB) ovat osoittaneet, että muiden kuin melanooman kiinteiden syöpien TIL voi sisältää myös T-soluja, jotka ovat reaktiivisia syövässä ilmentyviä ei-jakavia ainutlaatuisia mutatoituneita neoantigeenejä vastaan. Näiden T-solujen esiintymistiheys on hyvin alhainen (usein < 0,1 %), ja siksi on vaikeaa eristää ja kasvattaa mutaatioreaktiivisia T-soluja tehokkaan hoidon edellyttämille tasoille.
• Yhdellä potilaalla, jolla oli kemorefraktiivinen metastaattinen kolangiokarsinooma, pystyimme kasvattamaan suhteellisen puhtaan populaation neoantigeenireaktiivista TIL:ää, ja näiden solujen antaminen välitti lähes täydellisen kaikkien metastaattisten sairauksien regression, joka nyt kestää 2,5 vuotta.
• Olemme kehittäneet lähestymistapoja harvinaisten neoantigeenireaktiivisten T-solujen tunnistamiseksi tavallisista ei-melanoomasyövistä, niiden T-solureseptorien (TCR) eristämiseksi ja autologisten perifeerisen veren lymfosyyttien (PBL) geneettiseen muokkaamiseen näiden TCR:ien ilmentämiseksi tehokkaasti. Neoantigeenin TCR-geenimodifioidut solut voivat tunnistaa ja tuhota autologisen syövän in vitro.
• Sen lisäksi, että T-solut ovat reaktiivisia ei-synonyymeistä mutaatioista peräisin oleville neoantigeeneille, ne voivat tunnistaa ihmisen papilloomaviruksen (HPV) epitooppeja potilailla, joilla on HPV:n aiheuttama syöpä. Näistä reaktiivisista soluista saatu TCR voidaan eristää ja transdusoida retroviraalisesti autologiseen PBL:ään suurella tehokkuudella. Tämä kliininen protokolla hoitaa yksittäistä potilasta, jolla on refraktaarinen peräaukon syöpä, käyttämällä adoptiivista autologista PBL:ää, joka on transdusoitu geeneillä, jotka koodaavat TCR:itä, jotka tunnistavat ainutlaatuisia mutatoituneita tai viruksen neoantigeenejä, joita syöpä ekspressoi.

Tavoite:

-Yhden potilaan IND:n alaisena potilaan, jolla on metastaattinen HPV-16-positiivinen okasoluperäaukon syöpä, jolla on autologisia perifeerisen veren lymfosyyttejä (PBL), jotka on transdusoitu geeneillä, jotka koodaavat T-solureseptoreita, jotka tunnistavat mutatoituneita tai virusperäisiä neoantigeenejä autologisissa soluissa. syöpä.

Kelpoisuus:

• Sillä on oltava mitattavissa oleva metastaattinen sairaus RECIST v1.1 -kriteerien mukaan.
• On allekirjoitettava tietoinen suostumusasiakirja.
• Haluan allekirjoittaa kestävän valtakirjalomakkeen.
• Sinulla on oltava kaikki viranomaishyväksynnät ennen hoidon aloittamista.

Design:

• Tälle potilaalle on jo tehty resektio tai biopsia kasvaimen saamiseksi autologisten TIL-viljelmien muodostamiseksi. Tämä on suoritettu NCI-SB-solukeräysprotokollan 03-C-0277 (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive Cell Therapy Protocols) mukaisesti.
• Eksominen sekvensointi ja RNA-Seq suoritetaan potilaan syövässä ilmenneiden mutaatioiden tunnistamiseksi. Useita autologisia TIL-viljelmiä kasvatetaan ja testataan niiden reaktiivisuus autologisen kasvaimen mutaatioita vastaan ​​käyttämällä kehittämiämme määrityksiä, jotka sisältävät autologisia antigeeniä esittelevien solujen altistamisen pitkille peptideille, jotka sisältävät mutaation tai tandem-minigeenejä, jotka koodaavat mutaatiota.
• T-soluviljelmät, jotka reagoivat mutatoituneita ja virusperäisiä neoantigeenejä vastaan, tunnistetaan ja neoantigeenit tunnistavat yksittäiset T-solureseptorit syntetisoidaan ja niitä käytetään retrovirussupernatanttien luomiseen TCR:n transduktioon potilaan autologiseen PBL:ään.
• Potilasta hoidetaan syklofosfamidin ja fludarabiinin ei-myeloablatiivisella, lymfooddepletoivalla preparatiivisella hoito-ohjelmalla, jonka jälkeen infusoidaan autologisesti transdusoitua PBL:ää ja sitten suuriannoksisia aldesleukiinia. Potilas saa myös pembrolitsumabia päivänä -2 ennen solun antamista ja kolme lisäannosta joka kolmas viikko soluinfuusion jälkeen.
• Kliininen ja immunologinen vaste arvioidaan noin 4-6 viikkoa soluinfuusion jälkeen ja ajoittain sen jälkeen.