Administração de células T autólogas geneticamente modificadas para expressar receptores de células T reativos contra neoantígenos mutantes ou virais em um paciente com câncer metastático mais a administração de pembrolizumabe

Fundo:

• A administração de linfócitos infiltrantes de tumor (TIL) autólogos pode mediar regressões completas e duradouras em 20-25% dos pacientes com melanoma metastático. Estudos recentes mostraram que esses TIL reconhecem predominantemente neoantígenos mutantes ou virais únicos expressos pelo câncer não compartilhados por outros melanomas.
• A administração de TIL autólogo em massa a pacientes com uma variedade de outros cânceres sólidos, incluindo cânceres do trato gastrointestinal e do trato geniturinário, tem pouco ou nenhum impacto terapêutico.
• Estudos recentes no National Cancer Institute Surgery Branch (NCI-SB) mostraram que TIL de cânceres sólidos não melanoma também podem conter células T reativas contra neoantígenos mutantes únicos não compartilhados expressos no câncer. A frequência dessas células T é muito baixa (geralmente < 0,1%) e, portanto, é difícil isolar e cultivar células T reativas a mutações até os níveis necessários para uma terapia eficaz.
• Em um único paciente com colangiocarcinoma metastático quimiorrefratário, fomos capazes de cultivar uma população relativamente pura de TIL reativos a neoantígenos e a administração dessas células mediou uma regressão quase completa de todas as doenças metastáticas, agora com duração de 2,5 anos.
• Desenvolvemos abordagens para identificar células T reativas a neoantígenos raros de cânceres não melanoma comuns, para isolar seus receptores de células T (TCR) e para projetar geneticamente linfócitos autólogos do sangue periférico (PBL) para expressar esses TCRs com alta eficiência. As células modificadas pelo gene neoantígeno TCR podem reconhecer e destruir o câncer autólogo in vitro.
• Além da reatividade a neoantígenos derivados de mutações não sinônimas, as células T podem reconhecer epítopos do vírus do papiloma humano (HPV) em pacientes com cânceres induzidos por HPV. O TCR dessas células reativas pode ser isolado e transduzido retroviralmente em PBL autólogo com alta eficiência. Este protocolo clínico tratará um único paciente com câncer anal refratário usando a transferência adotiva de PBL autólogo transduzido com genes que codificam TCRs que reconhecem neoantígenos mutantes ou virais únicos expressos pelo câncer.

Objetivo:

-Em um IND de paciente único, para tratar um paciente com câncer anal metastático de células escamosas positivo para HPV-16 com linfócitos autólogos do sangue periférico (PBL) que foram transduzidos com genes que codificam receptores de células T que reconhecem neoantígenos mutantes ou virais no autólogo Câncer.

Elegibilidade:

• Deve ter doença metastática mensurável, conforme avaliado pelos critérios RECIST v1.1.
• Deve assinar o documento de consentimento informado.
• Disposto a assinar o Formulário de Procuração Durável.
• Deve ter todas as aprovações regulatórias antes do início do tratamento.

Projeto:

• Este paciente já terá sido submetido a ressecção ou biópsia para obtenção de tumor para geração de culturas autólogas de TIL. Isso será conduzido de acordo com o protocolo de colheita de células NCI-SB 03-C-0277 (Protocolos de colheita de células e preparação para o ramo cirúrgico de terapia celular adotiva).
• Sequenciamento exômico e RNA-Seq serão realizados para identificar as mutações expressas no câncer do paciente. Múltiplas culturas autólogas de TIL serão cultivadas e testadas quanto à reatividade contra mutações do tumor autólogo usando ensaios que desenvolvemos que envolvem a exposição de células apresentadoras de antígeno autólogas a longos peptídeos contendo a mutação ou minigenes em tandem que codificam a mutação.
• Culturas de células T com reatividade contra neoantígenos mutantes e virais serão identificadas e os receptores de células T individuais que reconhecem os neoantígenos serão sintetizados e usados ​​para criar sobrenadantes retrovirais para transdução do TCR no PBL autólogo do paciente.
• O paciente será tratado com um regime preparativo linfodepletor não mieloablativo de ciclofosfamida e fludarabina, seguido pela infusão de PBL autólogo transduzido e, em seguida, alta dose de aldesleucina. O paciente também receberá pembrolizumabe no Dia -2 antes da administração das células e três doses adicionais a cada três semanas após a infusão das células.
• A resposta clínica e imunológica será avaliada cerca de 4-6 semanas após a infusão celular e periodicamente a partir de então.