Administrering av autologe T-celler genetisk konstruert for å uttrykke T-celle-reseptorer som er reaktive mot muterte eller virale neoantigener hos en pasient med metastatisk kreft pluss administrering av Pembrolizumab

Bakgrunn:

• Administrering av autologe tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) kan mediere fullstendige, varige regresjoner hos 20-25 % av pasientene med metastatisk melanom. Nyere studier har vist at disse TIL overveiende gjenkjenner unike muterte eller virale neoantigener uttrykt av kreften som ikke deles av andre melanomer.
• Administrering av bulk autolog TIL til pasienter med en rekke andre solide kreftformer, inkludert kreft i mage-tarmkanalen og genitourinary kanalen, har liten eller ingen terapeutisk effekt.
• Nyere studier i National Cancer Institute Surgery Branch (NCI-SB) har vist at TIL fra ikke-melanom solide kreftformer også kan inneholde T-celler som er reaktive mot ikke-delte unike muterte neoantigener uttrykt i kreften. Frekvensen av disse T-cellene er svært lav (ofte < 0,1%) og det er derfor vanskelig å isolere og dyrke mutasjonsreaktive T-celler til nivåer som kreves for effektiv terapi.
• Hos en enkelt pasient med kjemo-refraktær metastatisk kolangiokarsinom, var vi i stand til å vokse en relativt ren populasjon av neoantigen-reaktiv TIL og administrering av disse cellene medierte en nesten fullstendig regresjon av all metastatisk sykdom som nå varte i 2,5 år.
• Vi har utviklet tilnærminger for å identifisere sjeldne neoantigen-reaktive T-celler fra vanlige ikke-melanomkreft, for å isolere deres T-cellereseptorer (TCR), og for å genetisk konstruere autologe perifere blodlymfocytter (PBL) for å uttrykke disse TCR-ene med høy effektivitet. De neoantigen TCR genmodifiserte cellene kan gjenkjenne og ødelegge den autologe kreften in vitro.
• I tillegg til reaktivitet mot neoantigener avledet fra ikke-synonyme mutasjoner, kan T-celler gjenkjenne humant papillomavirus (HPV) epitoper hos pasienter med HPV-indusert kreft. TCR fra disse reaktive cellene kan isoleres og retroviralt transduseres til autolog PBL med høy effektivitet. Denne kliniske protokollen vil behandle en enkelt pasient med refraktær analkreft ved bruk av adoptiv overføring av autolog PBL transdusert med gener som koder for TCR-er som gjenkjenner unike muterte eller virale neoantigener uttrykt av kreften.

Objektiv:

- Under en enkeltpasient IND, for å behandle en pasient med metastatisk HPV-16 positiv plateepitel-analkreft med autologe perifere blodlymfocytter (PBL) som har blitt transdusert med gener som koder for T-cellereseptorer som gjenkjenner muterte eller virale neoantigener i de autologe kreft.

Kvalifisering:

• Må ha målbar, metastatisk sykdom som vurdert i henhold til RECIST v1.1 kriterier.
• Må signere det informerte samtykkedokumentet.
• Villig til å signere varig fullmaktsskjema.
• Må ha alle myndighetsgodkjenninger før behandlingsstart.

Design:

• Denne pasienten vil allerede ha gjennomgått reseksjon eller biopsi for å oppnå tumor for generering av autologe TIL-kulturer. Dette vil ha blitt utført under NCI-SB cellehøstprotokoll 03-C-0277 (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive Cell Therapy Protocols).
• Eksomisk sekvensering og RNA-Seq vil bli utført for å identifisere mutasjonene uttrykt i pasientens kreft. Flere autologe TIL-kulturer vil bli dyrket og testet for reaktivitet mot mutasjoner fra den autologe svulsten ved å bruke analyser vi har utviklet som involverer eksponering av autologe antigen-presenterende celler for lange peptider som inneholder mutasjonen eller tandem-mini-genene som koder for mutasjonen.
• T-cellekulturer med reaktivitet mot muterte og virale neoantigener vil bli identifisert og de individuelle T-cellereseptorene som gjenkjenner neoantigenene vil bli syntetisert og brukt til å lage retrovirale supernatanter for transduksjon av TCR til pasientens autologe PBL.
• Pasienten vil bli behandlet med et ikke-myeloablativt, lymfodepleterende preparativt regime av cyklofosfamid og fludarabin, etterfulgt av infusjon av autolog transdusert PBL og deretter høydose aldesleukin. Pasienten vil også få pembrolizumab på dag -2 før celleadministrering og tre tilleggsdoser hver tredje uke etter celleinfusjonen.
• Klinisk og immunologisk respons vil bli evaluert ca. 4-6 uker etter celleinfusjon og periodisk deretter.