Administration af autologe T-celler gensplejset til at udtrykke T-cellereceptorer, der er reaktive mod muterede eller virale neoantigener hos en patient med metastatisk kræft plus administration af Pembrolizumab

Baggrund:

• Administrationen af ​​autologe tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) kan mediere fuldstændige, varige regressioner hos 20-25 % af patienter med metastatisk melanom. Nylige undersøgelser har vist, at disse TIL overvejende genkender unikke muterede eller virale neoantigener udtrykt af canceren, der ikke deles af andre melanomer.
• Administration af bulk autolog TIL til patienter med en række andre solide kræftformer, herunder kræft i mave-tarmkanalen og genitourinary kanalen, har ringe om nogen terapeutisk effekt.
• Nylige undersøgelser i National Cancer Institute Surgery Branch (NCI-SB) har vist, at TIL fra ikke-melanom faste kræftformer også kan indeholde T-celler, der er reaktive mod ikke-delte unikke muterede neoantigener udtrykt i canceren. Hyppigheden af ​​disse T-celler er meget lav (ofte < 0,1%), og det er derfor vanskeligt at isolere og dyrke mutationsreaktive T-celler til niveauer, der kræves for effektiv terapi.
• Hos en enkelt patient med kemo-refraktær metastatisk cholangiocarcinom var vi i stand til at dyrke en relativt ren population af neoantigen-reaktiv TIL, og administration af disse celler medierede en næsten fuldstændig regression af al metastatisk sygdom, der nu varede 2,5 år.
• Vi har udviklet tilgange til at identificere sjældne neoantigen-reaktive T-celler fra almindelige non-melanom-kræftformer, til at isolere deres T-celle-receptorer (TCR) og til gensplejsning af autologe perifere blodlymfocytter (PBL) til at udtrykke disse TCR'er med høj effektivitet. De neoantigen TCR genmodificerede celler kan genkende og ødelægge den autologe cancer in vitro.
• Ud over reaktivitet over for neoantigener afledt af ikke-synonyme mutationer, kan T-celler genkende humant papillomavirus (HPV) epitoper hos patienter med HPV-inducerede cancere. TCR'en fra disse reaktive celler kan isoleres og retroviralt transduceres til autolog PBL med høj effektivitet. Denne kliniske protokol vil behandle en enkelt patient med refraktær analcancer ved brug af adoptiv overførsel af autolog PBL transduceret med gener, der koder for TCR'er, der genkender unikke muterede eller virale neoantigener udtrykt af canceren.

Objektiv:

-Under en enkeltpatient IND, at behandle en patient med metastatisk HPV-16 positiv planocellulær analcancer med autologe perifere blodlymfocytter (PBL), der er blevet transduceret med gener, der koder for T-cellereceptorer, der genkender muterede eller virale neoantigener i de autologe Kræft.

Berettigelse:

• Skal have målbar, metastatisk sygdom som vurderet i henhold til RECIST v1.1 kriterier.
• Skal underskrive det informerede samtykkedokument.
• Er villig til at underskrive varig fuldmagtsformular.
• Skal have alle myndighedsgodkendelser inden behandlingsstart.

Design:

• Denne patient vil allerede have gennemgået resektion eller biopsi for at opnå tumor til generering af autologe TIL-kulturer. Dette vil være blevet udført under NCI-SB-cellehøstprotokollen 03-C-0277 (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive Cell Therapy Protocols).
• Exomisk sekventering og RNA-Seq vil blive udført for at identificere mutationerne udtrykt i patientens cancer. Flere autologe TIL-kulturer vil blive dyrket og testet for reaktivitet mod mutationer fra den autologe tumor ved hjælp af assays, vi har udviklet, som involverer eksponering af autologe antigen-præsenterende celler for lange peptider, der indeholder mutationen eller tandem-mini-gener, der koder for mutationen.
• T-cellekulturer med reaktivitet mod muterede og virale neoantigener vil blive identificeret, og de individuelle T-cellereceptorer, der genkender neoantigener, vil blive syntetiseret og brugt til at skabe retrovirale supernatanter til transduktion af TCR til patientens autologe PBL.
• Patienten vil blive behandlet med et ikke-myeloablativt, lymfodepleterende præparativt regime af cyclophosphamid og fludarabin, efterfulgt af infusion af autolog transduceret PBL og derefter højdosis aldesleukin. Patienten vil også modtage pembrolizumab på dag -2 før celleadministration og tre yderligere doser hver tredje uge efter celleinfusionen.
• Klinisk og immunologisk respons vil blive evalueret omkring 4-6 uger efter celleinfusion og periodisk derefter.