전이성 암 환자에서 돌연변이 또는 바이러스 신생항원에 반응하는 T 세포 수용체를 발현하도록 유전적으로 조작된 자가 T 세포 투여와 펨브롤리주맙 투여

배경:

• 자가 종양 침윤 림프구(TIL)의 투여는 전이성 흑색종 환자의 20-25%에서 완전하고 지속적인 퇴행을 중재할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 이러한 TIL은 다른 흑색종과 공유되지 않는 암에 의해 발현되는 독특한 돌연변이 또는 바이러스 신생항원을 주로 인식하는 것으로 나타났습니다.
• 위장관 및 비뇨생식관 암을 포함하여 다양한 다른 고형암 환자에게 벌크 자가 TIL을 투여하는 것은 치료 효과가 거의 없습니다.
• NCI-SB(National Cancer Institute Surgery Branch)의 최근 연구에 따르면 비흑색종 고형암의 TIL은 암에서 발현되는 비공유 고유 돌연변이 신생항원에 반응하는 T 세포를 포함할 수도 있습니다. 이러한 T 세포의 빈도는 매우 낮고(종종 < 0.1%) 따라서 돌연변이 반응성 T 세포를 분리하여 효과적인 치료에 필요한 수준으로 성장시키는 것이 어렵습니다.
• 화학 불응성 전이성 담관암종을 가진 한 명의 환자에서 우리는 상대적으로 순수한 신생항원 반응성 TIL 집단을 성장시킬 수 있었고 이러한 세포의 투여는 현재 2.5년 동안 지속되는 모든 전이성 질환의 거의 완전한 퇴행을 중재했습니다.
• 우리는 일반적인 비 흑색 종 암에서 희귀 신생 항원 반응성 T 세포를 식별하고 T 세포 수용체 (TCR)를 분리하고 자가 말초 혈액 림프구 (PBL)를 유 전적으로 조작하여 이러한 TCR을 고효율로 발현하는 접근법을 개발했습니다. 신항원 TCR 유전자 변형 세포는 체외에서 자가 암을 인식하고 파괴할 수 있습니다.
• nonsynonymous mutation에서 파생된 neoantigen에 대한 반응성 외에도 T 세포는 HPV 유발 암 환자의 HPV(Human Papilloma Virus) 에피토프를 인식할 수 있습니다. 이러한 반응성 세포의 TCR은 분리되어 고효율로 자가 PBL로 레트로바이러스로 변환될 수 있습니다. 이 임상 프로토콜은 암에 의해 발현되는 독특한 돌연변이 또는 바이러스 신생항원을 인식하는 TCR을 암호화하는 유전자로 형질도입된 자가 PBL의 입양 전이를 사용하여 난치성 항문암이 있는 단일 환자를 치료할 것입니다.

목적:

- 단일 환자 IND에서 자가 조직에서 돌연변이 또는 바이러스 신생항원을 인식하는 T 세포 수용체를 암호화하는 유전자로 형질도입된 자가 말초 혈액 림프구(PBL)로 전이성 HPV-16 양성 편평 세포 항문암 환자를 치료하기 위해 암.

적임:

• RECIST v1.1 기준에 따라 평가된 측정 가능한 전이성 질환이 있어야 합니다.
• 사전 동의 문서에 서명해야 합니다.
• 내구성 있는 위임장 양식에 기꺼이 서명합니다.
• 치료를 시작하기 전에 모든 규제 승인을 받아야 합니다.

설계:

• 이 환자는 자가 TIL 배양 생성을 위한 종양을 얻기 위해 이미 절제 또는 생검을 받았을 것입니다. 이는 NCI-SB 세포 수확 프로토콜 03-C-0277(수술 분기 입양 세포 치료 프로토콜을 위한 세포 수확 및 준비)에 따라 수행될 것입니다.
• 환자의 암에서 발현된 돌연변이를 확인하기 위해 Exomic sequencing과 RNA-Seq을 수행할 것입니다. 다수의 자가 TIL 배양물을 성장시키고 자가 항원 제시 세포를 돌연변이를 포함하는 긴 펩티드 또는 돌연변이를 코딩하는 직렬 미니 유전자에 노출시키는 것을 포함하는 자가 항원 제시 세포를 개발한 분석법을 사용하여 자가 종양으로부터의 돌연변이에 대한 반응성에 대해 시험할 것입니다.
• 돌연변이 및 바이러스 신생항원에 대한 반응성이 있는 T 세포 배양물이 확인되고 신생항원을 인식하는 개별 T 세포 수용체가 합성되어 TCR을 환자의 자가 PBL로 전달하기 위한 레트로바이러스 상청액을 생성하는 데 사용됩니다.
• 환자는 시클로포스파미드 및 플루다라빈의 비골수절제, 림프절 고갈 예비 요법으로 치료를 받은 후 자가 형질전환된 PBL을 주입한 다음 고용량 알데스류킨을 주입합니다. 환자는 또한 세포 투여 전 -2일째에 펨브롤리주맙을 받고 세포 주입 후 3주마다 3회 추가 용량을 받을 것입니다.
• 임상적 및 면역학적 반응은 세포 주입 후 약 4-6주 후에 그리고 그 후 주기적으로 평가될 것입니다.