Mutált vagy vírusos neoantigénekkel szemben reaktív T-sejt-receptorok expresszálására genetikailag módosított autológ T-sejtek beadása áttétes rákban szenvedő betegeknél, valamint pembrolizumab beadása

Háttér:

• Az autológ tumor-infiltráló limfociták (TIL) beadása teljes, tartós regressziót közvetíthet a metasztatikus melanomában szenvedő betegek 20-25%-ánál. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy ezek a TIL-ek túlnyomórészt olyan egyedi mutált vagy vírusos neoantigéneket ismernek fel, amelyeket a rák expresszál, és amelyeket más melanómák nem osztanak meg.
• A tömeges autológ TIL beadása számos egyéb szilárd rákos megbetegedésben, beleértve a gyomor-bél traktus és az urogenitális traktus rákos megbetegedéseit is, csekély terápiás hatással van, ha egyáltalán nem.
• A National Cancer Institute Surgery Branch (NCI-SB) közelmúltbeli tanulmányai kimutatták, hogy a nem melanoma szilárd rákos megbetegedések TIL-je is tartalmazhat olyan T-sejteket, amelyek reaktívak a rákban kifejeződő, nem megosztott egyedi mutált neoantigénekkel szemben. Ezeknek a T-sejteknek a gyakorisága nagyon alacsony (gyakran <0,1%), ezért nehéz a mutációra reaktív T-sejteket izolálni és a hatékony kezeléshez szükséges szintre növeszteni.
• Egyetlen kemorefrakter metasztatikus cholangiocarcinomában szenvedő betegben viszonylag tiszta neoantigénreaktív TIL populációt tudtunk növeszteni, és ezeknek a sejteknek a beadása az összes metasztatikus betegség majdnem teljes regresszióját közvetítette, amely jelenleg 2,5 évig tart.
• Megközelítéseket dolgoztunk ki a ritka neoantigénreaktív T-sejtek azonosítására gyakori, nem melanóma rákokból, T-sejt receptoraik (TCR) izolálására, valamint autológ perifériás vér limfociták (PBL) genetikai manipulálására, hogy ezeket a TCR-eket nagy hatékonysággal expresszálják. A neoantigén TCR génmódosított sejtek képesek felismerni és elpusztítani az autológ rákot in vitro.
• A nem szinonim mutációkból származó neoantigénekkel szembeni reaktivitás mellett a T-sejtek képesek felismerni a humán papilloma vírus (HPV) epitópjait a HPV által kiváltott rákos betegekben. Az ezekből a reaktív sejtekből származó TCR izolálható és retrovírussal nagy hatékonysággal transzdukálható autológ PBL-be. Ez a klinikai protokoll egyetlen, refrakter végbélrákban szenvedő beteget kezel a rák által kifejezett egyedi mutált vagy vírusos neoantigéneket felismerő TCR-eket kódoló génekkel transzdukált autológ PBL átvételével.

Célkitűzés:

- Egybeteg IND alatt, áttétes HPV-16-pozitív laphámsejtes végbélrákban szenvedő, autológ perifériás vér limfocitáival (PBL) szenvedő betegek kezelésére, amelyeket olyan T-sejt-receptorokat kódoló génekkel transzdukáltak, amelyek felismerik a mutált vagy vírusos neoantigéneket az autológban. rák.

Jogosultság:

• Mérhető, metasztatikus betegséggel kell rendelkeznie a RECIST v1.1 kritériumai szerint.
• Alá kell írnia a beleegyező nyilatkozatot.
• Hajlandó aláírni a tartós meghatalmazást.
• A kezelés megkezdése előtt rendelkeznie kell minden hatósági engedéllyel.

Tervezés:

• Ez a páciens már reszekción vagy biopszián esett át, hogy autológ TIL-tenyészetek generálásához tumort nyerjenek. Ezt a 03-C-0277 számú NCI-SB sejtgyűjtési protokoll (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive Cell Therapy Protocols) szerint hajtják végre.
• Exomikus szekvenálást és RNS-Seq-vizsgálatot végeznek a páciens rákjában kifejeződő mutációk azonosítására. Több autológ TIL tenyészetet növesztünk, és teszteljük az autológ tumor mutációival szembeni reaktivitást az általunk kifejlesztett tesztekkel, amelyek magukban foglalják az autológ antigénprezentáló sejteknek a mutációt tartalmazó hosszú peptidek vagy a mutációt kódoló tandem minigének hatását.
• A mutált és vírusos neoantigénekkel szemben reaktivitást mutató T-sejttenyészeteket azonosítani kell, és a neoantigéneket felismerő egyedi T-sejt-receptorokat szintetizálni fogják, és retrovírus felülúszók létrehozására használják fel a TCR-nek a páciens autológ PBL-jébe történő átviteléhez.
• A pácienst nem myeloablatív, limfodepletív preparatív ciklofoszfamid és fludarabin kezeléssel, majd autológ transzdukált PBL, majd nagy dózisú aldesleukin infúzióval kezelik. A beteg pembrolizumabot is kap a -2. napon a sejtbeadás előtt, és három további adagot háromhetente a sejtinfúziót követően.
• A klinikai és immunológiai választ körülbelül 4-6 héttel a sejtinfúzió után, majd ezt követően rendszeresen értékelik.