Somministrazione di cellule T autologhe geneticamente modificate per esprimere i recettori delle cellule T reattivi contro i neoantigeni mutati o virali in un paziente con cancro metastatico più la somministrazione di pembrolizumab

Sfondo:

• La somministrazione di linfociti autologhi infiltranti il ​​tumore (TIL) può mediare regressioni complete e durature nel 20-25% dei pazienti con melanoma metastatico. Studi recenti hanno dimostrato che questi TIL riconoscono prevalentemente neoantigeni mutati o virali unici espressi dal cancro non condivisi da altri melanomi.
• La somministrazione di TIL autologo in massa a pazienti con una varietà di altri tumori solidi, compresi i tumori del tratto gastrointestinale e del tratto genitourinario, ha un impatto terapeutico minimo o nullo.
• Recenti studi nel National Cancer Institute Surgery Branch (NCI-SB) hanno dimostrato che TIL da tumori solidi non melanoma può anche contenere cellule T reattive contro neoantigeni mutati unici non condivisi espressi nel cancro. La frequenza di queste cellule T è molto bassa (spesso < 0,1%) ed è quindi difficile isolare e far crescere cellule T reattive alla mutazione ai livelli richiesti per una terapia efficace.
• In un singolo paziente con colangiocarcinoma metastatico refrattario alla chemio, siamo stati in grado di far crescere una popolazione relativamente pura di TIL reattivo al neoantigene e la somministrazione di queste cellule ha mediato una regressione quasi completa di tutte le malattie metastatiche che ora durano 2,5 anni.
• Abbiamo sviluppato approcci per identificare rare cellule T reattive al neoantigene da comuni tumori non melanoma, per isolare i loro recettori delle cellule T (TCR) e per ingegnerizzare geneticamente linfociti del sangue periferico autologhi (PBL) per esprimere questi TCR con alta efficienza. Le cellule modificate dal gene TCR del neoantigene possono riconoscere e distruggere il cancro autologo in vitro.
• Oltre alla reattività ai neoantigeni derivati ​​da mutazioni non sinonime, le cellule T possono riconoscere gli epitopi del virus del papilloma umano (HPV) nei pazienti con tumori indotti da HPV. Il TCR di queste cellule reattive può essere isolato e trasdotto retroviralmente in PBL autologo con alta efficienza. Questo protocollo clinico tratterà un singolo paziente con cancro anale refrattario utilizzando il trasferimento adottivo di PBL autologo trasdotto con geni che codificano TCR che riconoscono neoantigeni mutati o virali unici espressi dal cancro.

Obbiettivo:

- Nell'ambito di un IND monopaziente, per il trattamento di un paziente con carcinoma anale a cellule squamose positivo per HPV-16 metastatico con linfociti del sangue periferico autologhi (PBL) che sono stati trasdotti con geni che codificano per i recettori delle cellule T che riconoscono neoantigeni mutati o virali nell'autologo cancro.

Eleggibilità:

• Deve avere una malattia metastatica misurabile come valutato secondo i criteri RECIST v1.1.
• Deve firmare il documento di consenso informato.
• Disposto a firmare il modulo di procura durevole.
• Deve avere tutte le approvazioni normative prima dell'inizio del trattamento.

Progetto:

• Questo paziente sarà già stato sottoposto a resezione o biopsia per ottenere il tumore per la generazione di colture TIL autologhe. Questo sarà stato condotto secondo il protocollo di raccolta cellulare NCI-SB 03-C-0277 (raccolta cellulare e preparazione per i protocolli di terapia cellulare adottiva del ramo chirurgico).
• Il sequenziamento esomico e l'RNA-Seq saranno eseguiti per identificare le mutazioni espresse nel cancro del paziente. Molteplici colture TIL autologhe saranno coltivate e testate per la reattività contro le mutazioni del tumore autologo utilizzando saggi che abbiamo sviluppato che comportano l'esposizione di cellule autologhe presentanti l'antigene a lunghi peptidi contenenti la mutazione o mini-geni tandem che codificano la mutazione.
• Saranno identificate colture di cellule T con reattività contro neoantigeni virali e mutati ei singoli recettori di cellule T che riconoscono i neoantigeni saranno sintetizzati e utilizzati per creare supernatanti retrovirali per la trasduzione del TCR nel PBL autologo del paziente.
• Il paziente verrà trattato con un regime preparativo non mieloablativo e linfodepletivo di ciclofosfamide e fludarabina, seguito dall'infusione di PBL autologo trasdotto e quindi di aldesleuchina ad alte dosi. Il paziente riceverà anche pembrolizumab il giorno -2 prima della somministrazione cellulare e tre dosi aggiuntive ogni tre settimane dopo l'infusione cellulare.
• La risposta clinica e immunologica sarà valutata circa 4-6 settimane dopo l'infusione cellulare e successivamente periodicamente.