Toediening van autologe T-cellen die genetisch zijn gemanipuleerd om T-celreceptoren tot expressie te brengen die reactief zijn tegen gemuteerde of virale neoantigenen bij een patiënt met uitgezaaide kanker plus de toediening van pembrolizumab

Achtergrond:

• De toediening van autologe tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) kan volledige, duurzame regressies veroorzaken bij 20-25% van de patiënten met gemetastaseerd melanoom. Recente studies hebben aangetoond dat deze TIL voornamelijk unieke gemuteerde of virale neoantigenen herkennen die tot expressie worden gebracht door de kanker die niet wordt gedeeld door andere melanomen.
• Toediening van autologe TIL in bulk aan patiënten met een verscheidenheid aan andere solide kankers, waaronder kanker van het maagdarmkanaal en het urogenitale kanaal, heeft weinig of geen therapeutische impact.
• Recente studies in de National Cancer Institute Surgery Branch (NCI-SB) hebben aangetoond dat TIL van niet-melanoom solide kankers ook T-cellen kunnen bevatten die reactief zijn tegen niet-gedeelde unieke gemuteerde neoantigenen die tot expressie komen in de kanker. De frequentie van deze T-cellen is erg laag (vaak < 0,1%) en het is dus moeilijk om mutatie-reactieve T-cellen te isoleren en te laten groeien tot niveaus die nodig zijn voor effectieve therapie.
• Bij een enkele patiënt met chemo-refractair gemetastaseerd cholangiocarcinoom waren we in staat om een ​​relatief zuivere populatie van neoantigeen-reactieve TIL te laten groeien en de toediening van deze cellen bewerkstelligde een bijna volledige regressie van alle metastatische ziekte die nu 2,5 jaar aanhoudt.
• We hebben benaderingen ontwikkeld om zeldzame neo-antigeen-reactieve T-cellen te identificeren van gewone niet-melanoomkankers, om hun T-celreceptoren (TCR) te isoleren en om autologe perifere bloedlymfocyten (PBL) genetisch te manipuleren om deze TCR's met hoge efficiëntie tot expressie te brengen. De neoantigeen TCR-gen-gemodificeerde cellen kunnen de autologe kanker in vitro herkennen en vernietigen.
• Naast reactiviteit op neoantigenen die zijn afgeleid van niet-synonieme mutaties, kunnen T-cellen epitopen van het humaan papillomavirus (HPV) herkennen bij patiënten met door HPV geïnduceerde kankers. De TCR van deze reactieve cellen kan met hoge efficiëntie worden geïsoleerd en retroviraal getransduceerd in autologe PBL. Dit klinische protocol zal een enkele patiënt met refractaire anale kanker behandelen met behulp van de adoptieve overdracht van autologe PBL getransduceerd met genen die coderen voor TCR's die unieke gemuteerde of virale neoantigenen herkennen die tot expressie worden gebracht door de kanker.

Objectief:

-Onder een single-patient IND, voor de behandeling van een patiënt met gemetastaseerde HPV-16-positieve plaveiselcelkanker met autologe perifere bloedlymfocyten (PBL) die zijn getransduceerd met genen die coderen voor T-celreceptoren die gemuteerde of virale neoantigenen herkennen in de autologe kanker.

Geschiktheid:

• Moet een meetbare, uitgezaaide ziekte hebben, zoals beoordeeld volgens de RECIST v1.1-criteria.
• Moet het geïnformeerde toestemmingsdocument ondertekenen.
• Bereid om een ​​duurzaam volmachtformulier te ondertekenen.
• Moet alle wettelijke goedkeuringen hebben voorafgaand aan de start van de behandeling.

Ontwerp:

• Deze patiënt heeft al een resectie of biopsie ondergaan om een ​​tumor te verkrijgen voor het genereren van autologe TIL-culturen. Dit zal zijn uitgevoerd volgens het NCI-SB-protocol voor celoogst 03-C-0277 (celoogst en voorbereiding voor de protocollen voor adoptie van celtherapie in de chirurgieafdeling).
• Exomische sequencing en RNA-Seq zullen worden uitgevoerd om de mutaties te identificeren die tot uiting komen in de kanker van de patiënt. Meerdere autologe TIL-culturen zullen worden gekweekt en getest op reactiviteit tegen mutaties van de autologe tumor met behulp van assays die we hebben ontwikkeld waarbij autologe antigeenpresenterende cellen worden blootgesteld aan lange peptiden die de mutatie bevatten of tandem-minigenen die voor de mutatie coderen.
• T-celculturen met reactiviteit tegen gemuteerde en virale neoantigenen zullen worden geïdentificeerd en de individuele T-celreceptoren die de neoantigenen herkennen, zullen worden gesynthetiseerd en gebruikt om retrovirale supernatanten te creëren voor transductie van de TCR in de autologe PBL van de patiënt.
• De patiënt zal worden behandeld met een niet-myeloablatief, lymfodepletiepreparatief regime van cyclofosfamide en fludarabine, gevolgd door de infusie van autoloog getransduceerd PBL en vervolgens een hoge dosis aldesleukine. De patiënt krijgt ook pembrolizumab op dag -2 voorafgaand aan celtoediening en drie extra doses om de drie weken na de celinfusie.
• Klinische en immunologische respons zal ongeveer 4-6 weken na celinfusie en periodiek daarna worden geëvalueerd.