Administración de células T autólogas diseñadas genéticamente para expresar receptores de células T reactivos contra neoantígenos virales o mutados en un paciente con cáncer metastásico más la administración de pembrolizumab

Fondo:

• La administración de linfocitos infiltrantes de tumores autólogos (TIL) puede mediar regresiones completas y duraderas en el 20-25% de los pacientes con melanoma metastásico. Estudios recientes han demostrado que estos TIL reconocen predominantemente neoantígenos virales o mutados únicos expresados ​​por el cáncer que no comparten otros melanomas.
• La administración de TIL autólogo a granel a pacientes con una variedad de otros cánceres sólidos, incluidos los cánceres del tracto gastrointestinal y del tracto genitourinario, tiene poco o ningún impacto terapéutico.
• Estudios recientes en la Rama de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-SB) han demostrado que los TIL de cánceres sólidos no melanoma también pueden contener células T reactivas contra neoantígenos mutados únicos no compartidos expresados ​​en el cáncer. La frecuencia de estas células T es muy baja (a menudo < 0,1%) y, por lo tanto, es difícil aislar y cultivar células T reactivas a la mutación hasta los niveles necesarios para una terapia eficaz.
• En un solo paciente con colangiocarcinoma metastásico quimiorrefractario, pudimos cultivar una población relativamente pura de TIL reactivo con neoantígeno y la administración de estas células medió una regresión casi completa de toda la enfermedad metastásica que ahora dura 2,5 años.
• Hemos desarrollado enfoques para identificar células T reactivas a neoantígenos raros de cánceres no melanoma comunes, para aislar sus receptores de células T (TCR) y para diseñar genéticamente linfocitos de sangre periférica autólogos (PBL) para expresar estos TCR con alta eficiencia. Las células modificadas con el gen TCR del neoantígeno pueden reconocer y destruir el cáncer autólogo in vitro.
• Además de la reactividad a los neoantígenos derivados de mutaciones no sinónimas, las células T pueden reconocer epítopos del virus del papiloma humano (VPH) en pacientes con cánceres inducidos por el VPH. El TCR de estas células reactivas puede aislarse y transducirse retroviralmente en PBL autólogos con alta eficiencia. Este protocolo clínico tratará a un solo paciente con cáncer anal refractario mediante la transferencia adoptiva de PBL autólogos transducidos con genes que codifican TCR que reconocen neoantígenos virales o mutados únicos expresados ​​por el cáncer.

Objetivo:

- Bajo una IND de un solo paciente, para tratar a un paciente con cáncer anal de células escamosas positivo para VPH-16 metastásico con linfocitos autólogos de sangre periférica (LSP) que se han transducido con genes que codifican receptores de células T que reconocen neoantígenos mutados o virales en el autólogo cáncer.

Elegibilidad:

• Debe tener una enfermedad metastásica medible según la evaluación de los criterios RECIST v1.1.
• Debe firmar el documento de consentimiento informado.
• Dispuesto a firmar el formulario de poder notarial duradero.
• Debe tener todas las aprobaciones regulatorias antes del inicio del tratamiento.

Diseño:

• Este paciente ya habrá sido sometido a resección o biopsia para obtener tumor para la generación de cultivos TIL autólogos. Esto se habrá llevado a cabo según el protocolo de recolección de células NCI-SB 03-C-0277 (Protocolos de terapia celular adoptiva de la rama de cirugía y preparación de células).
• Se realizará secuenciación exómica y RNA-Seq para identificar las mutaciones expresadas en el cáncer del paciente. Se cultivarán múltiples cultivos TIL autólogos y se evaluará su reactividad frente a mutaciones del tumor autólogo utilizando ensayos que hemos desarrollado que implican la exposición de células presentadoras de antígeno autólogas a péptidos largos que contienen la mutación o minigenes en tándem que codifican la mutación.
• Se identificarán cultivos de células T con reactividad frente a neoantígenos mutados y virales y se sintetizarán y utilizarán los receptores de células T individuales que reconocen los neoantígenos para crear sobrenadantes retrovirales para la transducción del TCR en el PBL autólogo del paciente.
• El paciente será tratado con un régimen preparatorio no mieloablativo y linfodepletor de ciclofosfamida y fludarabina, seguido de la infusión de PBL autólogo transducido y luego de dosis altas de aldesleucina. El paciente también recibirá pembrolizumab el Día -2 antes de la administración de células y tres dosis adicionales cada tres semanas después de la infusión de células.
• La respuesta clínica e inmunológica se evaluará alrededor de 4 a 6 semanas después de la infusión de células y periódicamente a partir de entonces.