ボリコナゾールの安全性と有効性に対する CYP2C19 多型の影響
侵襲性真菌感染症のためにボリコナゾール治療を受けている血液悪性腫瘍の成人患者におけるボリコナゾールの安全性と有効性に対する CYP2C19 多型の影響
ボリコナゾールは、侵襲性真菌感染症の治療に使用される薬です。 血液中のボリコナゾールの量は、感染症の治療効果と安全性を判断するのに役立ちます。 同じ用量を投与された場合でも、患者の反応は異なります。明らかな効果が得られる患者もいれば、副作用を経験する患者もいれば、感染症の改善が限定的である患者もいます。
ボリコナゾールは、体から排泄される前に、主に CYP2C19 と呼ばれる酵素によって肝臓で分解されます。 CYP2C19 の活性は、CYP2C19 を作るための体の指示をコードする DNA の違いにより、人によって異なります。
CYP2C19 活性が非常に高い場合、患者が標準用量のボリコナゾールを投与されたときに、ボリコナゾールの血中濃度が目標範囲を下回ったままになる可能性があり、感染を治療するには不十分である可能性があります。 対照的に、遺伝的変異による CYP2C19 活性の低下は、ボリコナゾールの血中濃度が過度に高くなり、深刻な副作用の素因となる可能性があります。
したがって、患者の CYP2C19 遺伝子構成を知ることは、ボリコナゾールに対する反応を予測する上で非常に重要です。 したがって、研究者らは、CYP2C19 の遺伝的変異が、ボリコナゾールに関連する副作用の頻度と重症度、および重篤な真菌感染症の治療におけるボリコナゾールの有効性に及ぼす影響を特定することを目指しています。 この研究から得られた知見は、CYP2C19 に異なる遺伝子変異を持つ患者が開始すべきボリコナゾールの最適用量の決定に貢献し、トルコ人集団における CYP2C19 の遺伝子構造の理解と、個別化医療」です。
調査の概要
詳細な説明
調査の根拠:
血液悪性腫瘍患者における侵襲性アスペルギルス症 (IA) の発生率は半分に減少しましたが、その死亡率は依然として実質的な臨床的懸念のままです。
ボリコナゾールは IA 治療の第一選択薬です。 治療ウィンドウが狭く、個人間/個人内の変動性が高く、非線形薬物動態があるため、臨床転帰を最適化するために治療薬モニタリング (TDM) が推奨されます。 ボリコナゾールは主に CYP2C19 (シトクロム P450 酵素) によって代謝され、程度は低いが CYP3A4 および CYP2C9 酵素によって代謝される。 さまざまな共変量の中で、CYP2C19 の遺伝的変異性は、ボリコナゾールの個人差に寄与する主要な決定要因です。 低代謝者は毒性の影響を受けやすい一方、超代謝型の治療失敗のリスクはより高いと考えられています。 TDM は、ボリコナゾール治療の安全性と有効性を向上させます。 TDM の適切な時期は、標準的な治療を開始してから最初の数日 (2 ～ 5 日) 後です。 ただし、TDM が完了するまで、いくつかの副作用 (ADR) および治療範囲からの逸脱が発生する可能性があります。 薬理遺伝学的にガイドされた用量から開始すると、TDM が実行されるまでより安全で効果的な治療が保証され、TDM の頻度が減り、治療費が削減されます。 さらに、薬理遺伝学試験の結果は、同じ酵素で代謝される他の薬物の最適用量を解釈するときにも使用できます。 個々の薬理遺伝学的データは、将来的にもより安全で費用対効果の高い治療の調整を可能にします。
したがって、この研究の主な目的は、トルコの大学病院での研究期間中のボリコナゾールに関連する ADR の頻度と重症度に対する CYP2C19 遺伝子多型の影響を判断することです。 二次的な目的は、この状況でのボリコナゾールの有効性に対する CYP2C19 遺伝子多型の影響を決定することです。 私たちの研究は、IAを治療するために血液悪性腫瘍患者に使用されているボリコナゾールの安全性と有効性に対するCYP2C19多型の影響を評価することにより、このギャップを埋めます。
1.方法
研究集団は、血液悪性腫瘍のために Dokuz Eylul University Hospital Hematology Service に入院し、EORTC/MSG (欧州機関) に基づいて診断される IFI の管理のためにボリコナゾールを投与されている 18 歳以上の患者から抽出されます。がん・真菌症研究会の研究と治療のための）基準。
1.1.データとサンプルの収集
1.1.1.データ収集: ベースラインでは、人口統計および臨床情報がすべての患者から直接記録され、医療記録から補完されます。 すべての患者は、ボリコナゾール開始後の最初の 7 日間、その後 14、30、および 60 日間、研究チームによって毎日追跡されます。 すべてのフォローアップは、最初に医療記録の評価を介して行われ、追加のデータは患者から直接入力されます。 医療記録には、電子病院記録システム (PROBEL)、紙ベースの患者記録、およびその他の患者追跡文書が含まれます。
ルーチンの臨床ケア中、ADR は、血液学のフェローおよび/または感染症の専門家によって毎日監視されます。 ボリコナゾール開始から 1 日から 7 日後、研究者はこれらの臨床評価を毎日記録します。また、14 日目と 30 日目にこれらのデータを取得します。
募集前にボリコナゾールの積極的治療を開始した参加者、またはボリコナゾールレジメンの維持段階で募集された参加者の場合、研究チームは、募集時点から積極的なボリコナゾール治療の初日までの医療記録を遡及的に評価し、 ADR。
30日目と60日目に、患者の記録のみを確認して、患者の生存を記録します。
治療反応（有効性）は、EORTC/MSG コンセンサス基準に基づいて決定されます 30。 これらのデータは、すべてのフォローアップ ポイント (1 日目から 7 日目、14 日目、30 日目、60 日目) で取得されます。
プロトコルに関するフォローアップスキームとコンソートフロー図は付録に添付されています。
1.1.2.Sample コレクション: 1.1.2.1.Samples for PGx 分析: PGx 分析の場合、参加者は 1 日目に EDTA (エチレンジアミン四酢酸) チューブに収集された 9 mL の血液サンプル 1 つを寄付します。毎日のルーチンの臨床目的（他の針挿入を必要としない）。 PGx 分析用のサンプルはコード化され、DEUTF の医学薬理学部門に安全に保管されます。 サンプルは使い切るまで-80℃で保管されます。 PGx 分析は、試験終了時にリバプール大学の分子臨床薬理学部で実施されます。 これは観察研究であるため、参加者と医師には参加者の遺伝子型が通知されません。 -参加者の臨床ケアは、研究に参加することによって決して影響を受けません
1.1.2.2. ボリコナゾール濃度測定のためのサンプル 治療の 5 日目 (9 回目の投与) の朝のボリコナゾール投与の前に、2 回目の 9 mL の血液サンプルを赤いキャップチューブに採取します。定常状態でトラフのボリコナゾール濃度を決定するためのケア (他の針の挿入を必要としない)。 この血液サンプルは遠心分離され、血清は Dokuz Eylul 大学医学部の医学薬理学部門に保管されます。 特定の患者のフォローアップが完了すると、この血清サンプルは、サンプルの完全性を保証するためにサンプル輸送中のコールドチェーンの維持と保証とともに、トルコのイスタンブールにある認定ラボに転送されます。
研究の種類
入学 (予想される)
連絡先と場所
研究場所
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İzmir、七面鳥、35340
- 募集
- Dokuz Eylul University Hospital
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コンタクト：
- Mukaddes Gumustekin, Professor, MD, PhD
- 電話番号：+902324123906
- メール：gumustekinm@gmail.com
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コンタクト：
- Ozge Akcay, MD
- 電話番号：+902324123911
- メール：ozgeakcay.ege@gmail.com
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主任研究者：
- Mukaddes Gumustekin, Professor, MD, PhD
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副調査官：
- Yesim Tuncok, Professor, MD
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副調査官：
- Ayse Gelal, Professor, MD
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副調査官：
- Mualla Aylin Arici, Assoc. Prof, MD, PhD
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副調査官：
- Ozge Akcay, MD
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副調査官：
- Fatih Demirkan, Professor, MD
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副調査官：
- Boran Yavuz, MD Fellow
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副調査官：
- Sema Alp Cavus, Asst Prof, MD
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副調査官：
- Munir Pirmohamed, Professor, MD, PhD
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副調査官：
- Richard M Turner, MD, PhD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 18歳以上
- 侵襲性真菌感染症 (IFI) の治療のためにボリコナゾールを投与されており、治療コースの最初の 5 日以内である、または化学療法中または化学療法後に IFI に対する二次予防のためにボリコナゾールを投与されている
- -薬理遺伝学的分析と血清トラフボリコナゾール濃度の決定の目的で、研究中に1つの追加の血液サンプルを2回提供することに同意します。追加の静脈内介入を必要とせずに、通常の臨床フォローアップ中に血液が収集されます
- -インフォームドコンセントを喜んで提供し、インフォームドコンセントフォームに署名することができます
除外基準:
- 以前にCYP2C19 PGxテストを実施したことがある
- 妊娠中/授乳中
- -認知障害および/または精神障害および/またはその他の状態があり、インフォームドコンセントを提供する能力に疑問が生じます
- 重度の肝不全 (Child-Pugh クラス C) および腎不全 (推定 GFR < 15ml/分 /1,73m2) がある
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：コホート
- 時間の展望：見込みのある
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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ボリコナゾール
すべての適格な患者は、ボリコナゾール関連の有害事象および有効性について追跡調査されます
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これは観察研究であり、すでにボリコナゾール治療を受けている患者のみが研究に含まれます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ボリコナゾール関連副作用の頻度と重症度
時間枠：一次結果のフォローアップ期間は、各参加者に対して 30 日間です
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研究のフォローアップ中に特定された Liverpool Causality Assessment Tool を使用して体系的に評価されたグレード 3 ～ 5 のボリコナゾール関連の薬物有害反応。 すべての有害事象の重症度は、国立がん研究所の有害事象共通用語基準 (NCI-CTCAE) バージョン 5.0 に従って等級付けされます。 |
一次結果のフォローアップ期間は、各参加者に対して 30 日間です
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ボリコナゾールに反応しない
時間枠：この結果のフォローアップ期間は、各参加者に対して 60 日間です
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ボリコナゾール治療の有効性は、Mycoses Study Group および European Organization for Research and Treatment of Cancer Consensus Criteria (EORTC/MSG 基準) に従って、臨床、菌学的および放射線学的データのレビューに基づいて評価されます。
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この結果のフォローアップ期間は、各参加者に対して 60 日間です
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ボリコナゾールトラフ濃度
時間枠：ボリコナゾール9回目の投与30分前
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ボリコナゾールトラフ濃度は、ボリコナゾールの9回目の投与の30分前に採取された血漿サンプルから各参加者について1回測定されます
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ボリコナゾール9回目の投与30分前
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サバイバル
時間枠：30日目と60日目
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患者の生存率は、Dokuz Eylul University Hospital Hematology Service を参照して、30 日目と 60 日目に評価されます。生存分析を可能にするために、死亡日が記録されます。
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30日目と60日目
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Mukaddes Gumustekin, Professor, MD, PhD、Dokuz Eylul University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 19-AKD-47
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。