CYP2C19基因多态性对伏立康唑安全性和有效性的影响

研究理由：

尽管血液恶性肿瘤患者的侵袭性曲霉菌病 (IA) 发病率已降低一半，但其死亡率仍然是临床关注的焦点。

伏立康唑是治疗 IA 的一线疗法。 由于它具有狭窄的治疗窗口、高的个体间/个体内变异性和非线性药代动力学，建议进行治疗药物监测 (TDM) 以优化临床结果。 伏立康唑主要通过 CYP2C19（细胞色素 P450 酶）代谢，较小程度上通过 CYP3A4 和 CYP2C9 酶代谢。 在各种协变量中，CYP2C19 遗传变异是导致伏立康唑个体间变异的主要决定因素。 虽然弱代谢者更容易受到毒性的影响，但超代谢者治疗失败的风险被认为更高。 TDM提高了伏立康唑治疗的安全性和有效性。 TDM 的合适时间是在开始标准治疗的前几天（2-5 天）之后。 然而，在完成 TDM 之前，可能会发生一些药物不良反应 (ADR) 和偏离治疗范围。 从药物遗传学指导的剂量开始将确保在执行 TDM 之前更安全和更有效的治疗，并且会导致 TDM 的频率降低并降低治疗成本。 此外，在解释用相同酶代谢的其他药物的最佳剂量时，也可以使用药物遗传学测试结果。 个体药物遗传学数据还可以在未来实现更安全、更具成本效益的治疗调整。

因此，该研究的主要目的是确定 CYP2C19 基因多态性对土耳其大学医院研究期间伏立康唑相关 ADR 的频率和严重程度的影响。 次要目标是确定 CYP2C19 基因多态性对伏立康唑在这种情况下有效性的影响。 我们的研究将通过评估 CYP2C19 多态性对用于血液系统恶性肿瘤患者治疗 IA 的伏立康唑的安全性和有效性的影响来填补这一空白。

一、方法

研究人群将从 18 岁及以上因血液系统恶性肿瘤而在 Dokuz Eylul 大学医院血液科住院并接受伏立康唑治疗 IFI 的患者中抽取，该 IFI 是根据 EORTC/MSG 诊断的（欧洲组织用于癌症/真菌病研究组的研究和治疗）标准。

1.1.数据与样本采集

1.1.1. 数据收集：在基线时，将直接记录所有患者的人口统计和临床信息，并从他们的医疗记录中进行补充。 在开始使用伏立康唑后的前 7 天，然后是第 14、30 和 60 天，研究团队将每天对所有患者进行随访。 所有后续行动最初都将通过评估医疗记录，并直接从患者那里输入额外的数据。 医疗记录包括：电子医院记录系统（PROBEL）、纸质病历和其他患者随访文件。

在常规临床护理期间，ADR 每天由血液学研究员和/或传染病专家监测。 在开始使用伏立康唑后的第一天到第七天，研究人员将每天记录这些临床评估；他们还将在第 14 天和第 30 天捕获这些数据。

对于在招募前开始伏立康唑积极治疗或在伏立康唑方案维持阶段招募的参与者，研究小组将回顾性评估他们在招募点和伏立康唑治疗第一天之间的医疗记录，以检测美国存托凭证。

在第 30 天和第 60 天，将仅通过查看患者记录来记录患者存活率。

治疗反应（疗效）将根据 EORTC/MSG 共识标准 30 确定。 这些数据将在所有后续点（从第一天到第七天，以及第 14、30 和 60 天）获得。

协议的后续方案和consort流程图附在附录中。

1.1.2. 样本采集： 1.1.2.1. PGx 分析样本：对于 PGx 分析，参与者将在第一天捐出一份 9 mL 血液样本，收集到 EDTA（乙二胺四乙酸）管中，同时从患者身上采集血液样本用于日常临床目的（无需任何其他针头插入）。 用于 PGx 分析的样品将被编码并安全地存储在 DEUTF 的医学药理学部门。 样品将储存在-80 摄氏度直至用完。 PGx 分析将在研究结束时在利物浦大学分子与临床药理学系进行。 参与者和医生不会被告知参与者的基因型，因为这是一项观察性研究。 参与者的临床护理不会因参加研究而受到任何影响

1.1.2.2. 伏立康唑浓度测定样品 在治疗的第 5 天（第 9 次剂量），在早上伏立康唑剂量之前，再次采集 9 mL 血样，同时采集血液作为常规临床的一部分小心（无需插入任何其他针头）以确定稳态时伏立康唑的谷浓度。 该血样将被离心分离，血清将储存在 Dokuz Eylul 大学医学院的医学药理学系。 当完成对给定患者的随访后，该血清样本将被转移到土耳其伊斯坦布尔的认可实验室，并在样本运输过程中维护和保证冷链，以保证样本的完整性。