보리코나졸의 안전성과 효능에 대한 CYP2C19 다형성의 영향
침습성 진균 감염으로 인해 Voriconazole 치료를 받고 있는 혈액암 성인 환자에서 CYP2C19 다형성이 Voriconazole의 안전성과 유효성에 미치는 영향
보리코나졸은 침습성 진균 감염을 치료하는 데 사용되는 약물입니다. 사람의 혈액 내 보리코나졸의 양은 보리코나졸이 감염을 얼마나 효과적으로 치료하고 얼마나 안전한지 결정하는 데 도움이 됩니다. 환자는 동일한 용량을 투여받았을 때 다르게 반응합니다. 어떤 환자는 확실히 효과가 있고, 다른 환자는 부작용을 경험하며, 다른 환자는 감염이 제한적으로 개선됩니다.
보리코나졸은 체내에서 배설되기 전에 주로 CYP2C19라는 효소에 의해 간에서 분해됩니다. CYP2C19의 활동은 CYP2C19를 만드는 신체의 명령을 암호화하는 DNA의 변이 때문에 사람마다 다릅니다.
CYP2C19 활성이 매우 높으면 환자가 감염 치료에 불충분할 수 있는 표준 용량의 보리코나졸을 투여받았을 때 보리코나졸 혈중 농도가 목표 범위 미만으로 유지될 수 있습니다. 반대로 유전적 변이로 인한 CYP2C19 활성 감소는 보리코나졸 혈중 농도를 과도하게 높여 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다.
따라서 환자의 CYP2C19 유전자 구성을 아는 것은 보리코나졸에 대한 환자의 반응을 예측하는 데 매우 중요합니다. 따라서 연구자들은 CYP2C19의 유전적 변이가 보리코나졸과 관련된 부작용의 빈도와 중증도에 미치는 영향과 심각한 진균 감염 치료에 대한 보리코나졸의 효과를 확인하는 것을 목표로 합니다. 이 연구의 결과는 CYP2C19의 다른 유전적 변이를 가진 환자가 시작해야 하는 보리코나졸의 최적 용량을 결정하는 데 기여할 것이며, 터키 인구에서 CYP2C19의 유전적 구조를 이해하고 ' 맞춤형 의학'.
연구 개요
상세 설명
연구의 근거:
혈액 악성 종양 환자의 침습성 아스페르길루스증(IA) 발생률이 절반으로 감소했지만 사망률은 여전히 상당한 임상적 문제로 남아 있습니다.
보리코나졸은 IA 치료를 위한 1차 치료제입니다. 치료 범위가 좁고 개인 간 변동성이 높고 비선형 약동학, 치료 약물 모니터링(TDM)이 임상 결과를 최적화하기 위해 권장됩니다. 보리코나졸은 주로 CYP2C19(사이토크롬 P450 효소)에 의해 대사되며, CYP3A4 및 CYP2C9 효소에 의해서도 덜 대사됩니다. 다양한 공변량 중에서 CYP2C19 유전적 변이성은 보리코나졸의 개인 간 변이성에 기여하는 주요 결정 요인입니다. 가난한 대사자는 독성에 더 취약한 반면, 초 대사자는 치료 실패 위험이 더 높은 것으로 간주됩니다. TDM은 보리코나졸 치료의 안전성과 효능을 향상시킵니다. TDM의 적절한 시기는 표준 치료를 시작한 후 처음 며칠(2~5일) 후입니다. 그러나 TDM이 완료될 때까지 일부 약물 부작용(ADR) 및 치료 범위 이탈이 발생할 수 있습니다. 약물유전학적 유도 용량으로 시작하면 TDM이 수행될 때까지 더 안전하고 효과적인 치료가 보장되고 치료 비용이 감소하여 TDM 빈도가 줄어듭니다. 또한, 약리유전학적 검사 결과는 동일한 효소로 대사되는 다른 약물의 최적용량을 해석할 때에도 활용될 수 있다. 개별 약리 유전학 데이터는 또한 미래에도 더 안전하고 비용 효율적인 치료 조정을 가능하게 합니다.
따라서 이 연구의 주요 목적은 터키 대학 병원에서 연구 기간 동안 보리코나졸과 관련된 부작용의 빈도와 중증도에 대한 CYP2C19 유전자 다형성의 영향을 결정하는 것입니다. 두 번째 목적은 이러한 상황에서 보리코나졸의 효과에 대한 CYP2C19 유전적 다형성의 영향을 결정하는 것입니다. 우리의 연구는 IA를 치료하기 위해 혈액암 환자에게 사용되는 보리코나졸의 안전성과 효능에 대한 CYP2C19 다형성의 영향을 평가함으로써 이러한 격차를 메울 것입니다.
1. 방법
연구 모집단은 혈액 악성 종양으로 인해 Dokuz Eylul University Hospital Hematology Service에 입원하고 EORTC/MSG(European Organization 암 연구 및 치료 / 진균증 연구 그룹) 기준.
1.1.데이터 및 샘플 수집
1.1.1.데이터 수집: 기준선에서 인구 통계 및 임상 정보는 모든 환자로부터 직접 기록되고 의료 기록에서 보완됩니다. 연구팀은 모든 환자를 보리코나졸 투여 후 처음 7일 동안 매일, 그 다음에는 14일, 30일, 60일에 추적 관찰할 것입니다. 모든 후속 조치는 처음에는 의료 기록 평가를 통해 이루어지며 추가 데이터는 환자가 직접 입력합니다. 의료 기록에는 전자 병원 기록 시스템(PROBEL), 종이 기반 환자 기록 및 기타 환자 추적 문서가 포함됩니다.
일상적인 임상 치료 중에 ADR은 혈액학 동료 및/또는 전염병 전문가가 매일 모니터링합니다. 보리코나졸 개시 후 1일에서 7일 사이에 조사관은 이러한 임상 평가를 매일 기록할 것입니다. 또한 14일과 30일에 이러한 데이터를 캡처합니다.
모집되기 전에 보리코나졸 활성 치료를 시작했거나 보리코나졸 요법의 유지 단계 중에 모집된 참가자의 경우, 연구팀은 모집 시점과 적극적인 보리코나졸 치료 첫날 사이에 소급하여 의료 기록을 평가하여 ADR.
30일과 60일에는 환자 기록만 검토하여 환자 생존을 기록합니다.
치료 반응(효능)은 EORTC/MSG 합의 기준 30에 따라 결정됩니다. 이 데이터는 모든 후속 시점(1일에서 7일, 14일, 30일 및 60일)에서 얻을 수 있습니다.
의정서에 대한 후속 방안 및 협력 흐름도는 부록에 첨부하였다.
1.1.2.샘플 수집: 1.1.2.1.PGx 분석을 위한 샘플: PGx 분석을 위해 참가자는 1일 동안 환자로부터 혈액 샘플을 채취하는 동안 EDTA(Ethylenediaminetetraacetic Acid) 튜브에 수집된 9mL 혈액 샘플 1개를 기증합니다. 일상적인 임상 목적(다른 바늘 삽입 필요 없음). PGx 분석을 위한 샘플은 코딩되어 DEUTF의 의료 약리학과에 안전하게 보관됩니다. 샘플은 소진될 때까지 섭씨 영하 80도에 보관됩니다. PGx 분석은 연구가 끝날 때 리버풀 대학의 분자 및 임상 약리학과에서 수행될 것입니다. 이것은 관찰 연구이므로 참가자와 의사에게 참가자의 유전자형을 알리지 않습니다. 참가자의 임상 치료는 연구에 참여함으로써 어떤 식으로든 영향을 받지 않습니다.
1.1.2.2.보리코나졸 농도 결정을 위한 샘플 두 번째 9mL 혈액 샘플은 아침 보리코나졸 투여 전 치료 5일차(9번째 용량)에 빨간 모자 튜브에 채취되며, 이때 다시 일상적인 임상의 일부로 혈액을 채취합니다. 정상 상태에서 최저 보리코나졸 농도를 결정하기 위해 (다른 바늘을 삽입할 필요 없이) 주의하십시오. 이 혈액 샘플은 원심 분리되고 혈청은 Dokuz Eylul University 의과 대학의 의학 약리학과에 보관됩니다. 주어진 환자에 대한 후속 조치가 완료되면 이 혈청 샘플은 샘플 무결성을 보장하기 위해 샘플 운송 중 콜드 체인의 유지 및 보증과 함께 터키 이스탄불의 공인 실험실로 전송됩니다.
연구 유형
등록 (예상)
연락처 및 위치
연구 장소
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İzmir, 칠면조, 35340
- 모병
- Dokuz Eylul University Hospital
-
연락하다:
- Mukaddes Gumustekin, Professor, MD, PhD
- 전화번호: +902324123906
- 이메일: gumustekinm@gmail.com
-
연락하다:
- Ozge Akcay, MD
- 전화번호: +902324123911
- 이메일: ozgeakcay.ege@gmail.com
-
수석 연구원:
- Mukaddes Gumustekin, Professor, MD, PhD
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부수사관:
- Yesim Tuncok, Professor, MD
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부수사관:
- Ayse Gelal, Professor, MD
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부수사관:
- Mualla Aylin Arici, Assoc. Prof, MD, PhD
-
부수사관:
- Ozge Akcay, MD
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부수사관:
- Fatih Demirkan, Professor, MD
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부수사관:
- Boran Yavuz, MD Fellow
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부수사관:
- Sema Alp Cavus, Asst Prof, MD
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부수사관:
- Munir Pirmohamed, Professor, MD, PhD
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부수사관:
- Richard M Turner, MD, PhD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- ≥ 18세
- 침습성 진균 감염(IFI) 치료를 위해 보리코나졸을 투여받고 있고 치료 과정의 첫 5일 이내이거나 화학 요법 도중 또는 이후에 IFI에 대한 이차 예방을 위해 보리코나졸을 투여받고 있습니다.
- 약물유전학 분석 및 혈청 최저 보리코나졸 농도 결정을 위해 연구 기간 동안 혈액 샘플 1개를 추가로 두 번 제공하는 데 동의하는 한편, 추가 정맥 개입 없이 정상적인 임상 추적 관찰 중에 혈액을 채취합니다.
- 정보에 입각한 동의를 제공하고 정보에 입각한 동의서 양식에 서명할 의지와 능력이 있습니다.
제외 기준:
- 이전에 CYP2C19 PGx 테스트를 수행한 적이 있습니다.
- 임신/수유
- 인지 장애 및/또는 정신 장애 및/또는 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 능력에 의문을 제기할 기타 상태가 있는 경우
- 중증 간부전(Child-Pugh Class C) 및 신부전(추정 GFR < 15ml/min /1,73m2)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 유망한
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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보리코나졸
모든 적격 환자는 보리코나졸 관련 부작용 및 효능에 대해 후속 조치를 받게 됩니다.
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이것은 관찰 연구이며 이미 보리코나졸 치료를 받고 있는 환자만 연구에 포함될 것입니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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보리코나졸 관련 약물이상반응의 빈도 및 중증도
기간: 주요 결과에 대한 후속 조치 기간은 각 참가자에 대해 30일입니다.
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3~5등급의 보리코나졸 관련 약물이상반응은 연구 후속 조치 중에 확인된 리버풀 인과관계 평가 도구를 사용하여 체계적으로 평가되었습니다. 모든 부작용의 심각도는 NCI-CTCAE(National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5.0에 따라 등급이 매겨집니다. |
주요 결과에 대한 후속 조치 기간은 각 참가자에 대해 30일입니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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보리코나졸에 무반응
기간: 이 결과에 대한 후속 조치 기간은 각 참가자에 대해 60일입니다.
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보리코나졸 치료의 효능은 Mycoses Study Group과 European Organisation for Research and Treatment of Cancer Consensus Criteria(EORTC/MSG 기준)에 따른 임상, 진균학 및 방사선학적 데이터 검토를 기반으로 평가됩니다.
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이 결과에 대한 후속 조치 기간은 각 참가자에 대해 60일입니다.
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보리코나졸 최저 농도
기간: 보리코나졸 9차 투여 30분 전
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보리코나졸 최저 농도는 9번째 보리코나졸 투여 30분 전에 수집된 혈장 샘플에서 각 참가자에 대해 1회 측정됩니다.
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보리코나졸 9차 투여 30분 전
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활착
기간: 30일과 60일에
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환자 생존은 Dokuz Eylul 대학 병원 혈액 서비스를 참조하여 30일과 60일에 평가됩니다. 생존 분석을 위해 사망 날짜를 캡처합니다.
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30일과 60일에
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Mukaddes Gumustekin, Professor, MD, PhD, Dokuz Eylul University
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 19-AKD-47
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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