Inverkan av CYP2C19-polymorfismer på säkerheten och effekten av vorikonazol

Motiv för studien:

Även om incidensen av invasiv aspergillos (IA) hos patienter med hematologiska maligniteter har minskat med hälften, är dödligheten fortfarande av betydande klinisk oro.

Vorikonazol är förstahandsbehandlingen för behandling av IA. Eftersom det har ett snävt terapeutiskt fönster, den höga inter/intra-individuella variabiliteten och den icke-linjära farmakokinetik, rekommenderas terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) för att optimera kliniska resultat. Vorikonazol metaboliseras huvudsakligen av CYP2C19 (cytokrom P450-enzym) och, i mindre utsträckning, av CYP3A4- och CYP2C9-enzymer. Bland de olika kovariaterna är genetisk variabilitet CYP2C19 den huvudsakliga determinanten som bidrar till interindividuell variabilitet hos vorikonazol. Medan de dåliga metaboliserarna är mer mottagliga för toxicitet, anses risken för behandlingsmisslyckande hos ultrametaboliserare vara högre. TDM förbättrar säkerheten och effekten av vorikonazolbehandling. Lämplig tidpunkt för TDM är efter de första dagarna (2-5 dagar) efter påbörjad standardbehandling. Vissa biverkningar och avvikelser från det terapeutiska intervallet kan dock förekomma tills TDM är gjord. Att börja med en farmakogenetisk guidad dos skulle säkerställa en säkrare och mer effektiv behandling tills TDM utförs och skulle leda till mindre frekvent TDM med minskade behandlingskostnader. Vidare kan farmakogenetiska testresultat också användas vid tolkning av den optimala dosen av andra läkemedel som metaboliseras med samma enzym. De individuella farmakogenetiska uppgifterna möjliggör också säkrare och kostnadseffektiva behandlingsjusteringar i framtiden.

Därför är det primära syftet med studien att fastställa inverkan av genetiska CYP2C19-polymorfismer på frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar relaterade till vorikonazol under studieperioden på ett turkiskt universitetssjukhus. Det sekundära målet är att bestämma inverkan av genetiska polymorfismer CYP2C19 på effektiviteten av vorikonazol i denna miljö. Vår studie kommer att fylla denna lucka genom att utvärdera inverkan av CYP2C19-polymorfismer på säkerheten och effekten av vorikonazol som används hos patienter med en hematologisk malignitet för att behandla en IA.

1. Metoder

Studiepopulationen kommer att tas från patienter i åldern 18 år och äldre som är inlagda på Dokuz Eylul University Hospital Hematology Service på grund av en hematologisk malignitet, och som får vorikonazol för hantering av en IFI, som diagnostiseras baserat på EORTC/MSG (European Organization). för forskning och behandling av cancer/mykos studiegruppen) kriterier.

1.1.Data och provinsamling

1.1.1.Datainsamling: Vid baslinjen kommer demografisk och klinisk information att registreras från alla patienter direkt och kompletteras från deras journaler. Alla patienter kommer att följas upp av forskargruppen dagligen under de första 7 dagarna efter påbörjad voriconazol, och sedan på dagarna 14, 30 och 60. All uppföljning kommer initialt att ske via bedömning av journaler, med ytterligare datainmatning från patienten direkt. Journalerna inkluderar: det elektroniska sjukhusjournalsystemet (PROBEL), pappersbaserade patientjournaler och andra patientuppföljningsdokument.

Under rutinmässig klinisk vård övervakas biverkningar dagligen av en hematolog och/eller en specialist på infektionssjukdomar. Dag ett till sju efter påbörjad voriconazol kommer utredarna att registrera dessa kliniska utvärderingar dagligen; de kommer också att fånga dessa data dag 14 och 30.

För deltagare som antingen hade påbörjat aktiv vorikonazolbehandling innan de rekryterades, eller som rekryterades under underhållsfasen av sin vorikonazolkur, kommer forskargruppen att utvärdera sina medicinska journaler retrospektivt mellan rekryteringstillfället och dag ett av deras aktiva vorikonazolbehandling för att upptäcka ADRs.

På dag 30 och 60 kommer patientöverlevnad att registreras endast genom granskning av patientjournaler.

Behandlingssvar (effektivitet) kommer att bestämmas baserat på EORTC/MSG-konsensuskriterierna 30. Dessa data kommer att erhållas vid alla uppföljningspunkter (från dag ett till sju och dag 14, 30 och 60).

Uppföljningsschemat och konsortflödesschemat avseende protokollet bifogas i bilagan.

1.1.2. Provtagning: 1.1.2.1. Prover för PGx-analys: För PGx-analys kommer deltagarna att donera ett 9 mL blodprov som samlats in i ett EDTA-rör (Ethylenediamintetraättiksyra) på dag ett medan blodprov tas från patienten för dagliga rutinmässiga kliniska syften (utan att någon annan nålinföring krävs). Prover för PGx-analys kommer att kodas och lagras säkert på Institutionen för medicinsk farmakologi vid DEUTF. Proverna kommer att lagras -80 grader Celsius tills de är slut. PGx-analys kommer att utföras vid avdelningen för molekylär och klinisk farmakologi vid University of Liverpool i slutet av studien. Deltagare och läkare kommer inte att informeras om deltagarens genotyp eftersom detta är en observationsstudie. Deltagarens kliniska vård kommer inte att påverkas på något sätt av att delta i studien

1.1.2.2. Prover för bestämning av vorikonazolkoncentration Det andra 9 ml blodprovet kommer att samlas in i ett rör med rött lock på den femte dagen (nionde dosen) av behandlingen före morgondosen av vorikonazol, återigen medan blod samlas in som en del av rutinmässig klinisk var försiktig (utan att någon annan kanyl ska sättas in) för att bestämma dalkoncentrationen av vorikonazol vid steady state. Detta blodprov kommer att centrifugeras och serumet lagras på Institutionen för medicinsk farmakologi vid Dokuz Eylul University Fakulteten för medicin. När uppföljningen är klar för en given patient kommer detta serumprov att överföras till ett ackrediterat laboratorium i Istanbul, Turkiet, med underhåll och försäkran om kylkedjan under provtransporten för att garantera provets integritet.