La influencia de los polimorfismos de CYP2C19 en la seguridad y eficacia de voriconazol

Justificación del estudio:

Aunque la incidencia de aspergilosis invasiva (IA) en pacientes con neoplasias malignas hematológicas se ha reducido a la mitad, su tasa de mortalidad sigue siendo motivo de gran preocupación clínica.

Voriconazol es la terapia de primera línea para el tratamiento de la IA. Debido a que tiene una ventana terapéutica estrecha, la alta variabilidad inter/intraindividual y la farmacocinética no lineal, se recomienda el monitoreo de medicamentos terapéuticos (TDM) para optimizar los resultados clínicos. Voriconazol es metabolizado principalmente por CYP2C19 (enzima del citocromo P450) y, en menor medida, por las enzimas CYP3A4 y CYP2C9. Entre las diversas covariables, la variabilidad genética de CYP2C19 es el principal determinante que contribuye a la variabilidad interindividual de voriconazol. Mientras que los metabolizadores lentos son más susceptibles a la toxicidad, se considera que el riesgo de fracaso del tratamiento en los ultrametabolizadores es mayor. TDM mejora la seguridad y eficacia del tratamiento con voriconazol. El momento adecuado para la TDM es después de los primeros días (2 a 5 días) del inicio del tratamiento estándar. Sin embargo, pueden ocurrir algunas reacciones adversas a medicamentos (RAM) y desviación del rango terapéutico hasta que se realice el TDM. Comenzar con una dosis guiada por farmacogenética garantizaría una terapia más segura y efectiva hasta que se realice la TDM y conduciría a una TDM menos frecuente con menores costos de tratamiento. Además, los resultados de las pruebas farmacogenéticas también se pueden utilizar para interpretar la dosis óptima de otros fármacos que se metabolizan con la misma enzima. Los datos farmacogenéticos individuales también permiten ajustes de terapia más seguros y rentables en el futuro.

Por lo tanto, el objetivo principal del estudio es determinar la influencia de los polimorfismos genéticos de CYP2C19 en la frecuencia y gravedad de las RAM relacionadas con voriconazol durante el período de estudio en un hospital universitario turco. El objetivo secundario es determinar la influencia de los polimorfismos genéticos de CYP2C19 en la eficacia de voriconazol en este contexto. Nuestro estudio llenará este vacío al evaluar la influencia de los polimorfismos de CYP2C19 en la seguridad y eficacia del voriconazol que se usa en pacientes con una neoplasia maligna hematológica para tratar una IA.

1. Métodos

La población del estudio estará formada por pacientes de 18 años o más que estén hospitalizados en el Servicio de Hematología del Hospital Universitario Dokuz Eylul debido a una neoplasia hematológica maligna y que estén recibiendo voriconazol para el manejo de una IFI, que se diagnostica en base a EORTC/MSG (Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer / Grupo de Estudio de Micosis).

1.1.Toma de datos y muestras

1.1.1.Recopilación de datos: al inicio del estudio, se registrará la información demográfica y clínica de todos los pacientes directamente y se complementará con sus registros médicos. Todos los pacientes serán seguidos por el equipo de investigación diariamente durante los primeros 7 días posteriores al inicio del tratamiento con voriconazol, y luego los días 14, 30 y 60. Todo el seguimiento será inicialmente a través de la evaluación de los registros médicos, con la entrada de datos adicionales del paciente directamente. Los registros médicos incluyen: el sistema electrónico de registro hospitalario (PROBEL), registros de pacientes en papel y otros documentos de seguimiento de pacientes.

Durante la atención clínica de rutina, las RAM son monitoreadas diariamente por un becario de hematología y/o un especialista en enfermedades infecciosas. En los días uno a siete después del inicio de voriconazol, los investigadores registrarán estas evaluaciones clínicas diariamente; también capturarán estos datos los días 14 y 30.

Para los participantes que habían comenzado el tratamiento activo con voriconazol antes de ser reclutados, o que fueron reclutados durante la fase de mantenimiento de su régimen de voriconazol, el equipo de investigación evaluará sus registros médicos retrospectivamente entre el momento del reclutamiento y el día uno de su tratamiento activo con voriconazol para detectar ADR.

En los días 30 y 60, la supervivencia del paciente se registrará mediante la revisión de los registros del paciente únicamente.

La respuesta al tratamiento (eficacia) se determinará en función de los criterios de consenso de EORTC/MSG 30. Estos datos se obtendrán en todos los puntos de seguimiento (del día uno al siete, y los días 14, 30 y 60).

El esquema de seguimiento y el diagrama de flujo consorte del protocolo se adjuntan en el anexo.

1.1.2.Recolección de muestras: 1.1.2.1.Muestras para análisis PGx: Para el análisis PGx, los participantes donarán una muestra de sangre de 9 ml recolectada en un tubo con EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) el primer día mientras se toman muestras de sangre del paciente para fines clínicos de rutina diaria (sin necesidad de ninguna otra inserción de aguja). Las muestras para el análisis PGx se codificarán y almacenarán de forma segura en el Departamento de Farmacología Médica de la DEUTF. Las muestras se almacenarán a -80 grados centígrados hasta que se agoten. El análisis de PGx se realizará en el Departamento de Farmacología Molecular y Clínica de la Universidad de Liverpool al final del estudio. No se informará a los participantes ni a los médicos sobre el genotipo del participante, ya que se trata de un estudio observacional. La atención clínica del participante no se verá afectada de ninguna manera por participar en el estudio.

1.1.2.2. Muestras para la determinación de la concentración de voriconazol La segunda muestra de sangre de 9 ml se recolectará en un tubo con tapa roja el quinto día (9.ª dosis) de tratamiento antes de la dosis matutina de voriconazol, nuevamente mientras se recolecta sangre como parte de la rutina clínica. cuidado (sin necesidad de insertar ninguna otra aguja) para determinar la concentración mínima de voriconazol en el estado estacionario. Esta muestra de sangre se centrifugará y el suero se almacenará en el Departamento de Farmacología Médica de la Facultad de Medicina de la Universidad Dokuz Eylul. Cuando se completa el seguimiento de un paciente determinado, esta muestra de suero se transferirá a un laboratorio acreditado en Estambul, Turquía, con mantenimiento y garantía de la cadena de frío durante el transporte de la muestra para garantizar la integridad de la muestra.