A influência dos polimorfismos CYP2C19 na segurança e eficácia do voriconazol

Justificativa do estudo:

Embora a incidência de aspergilose invasiva (AI) em pacientes com neoplasias hematológicas tenha diminuído pela metade, sua taxa de mortalidade ainda continua sendo uma preocupação clínica substancial.

O voriconazol é a terapia de primeira linha para o tratamento da IA. Por apresentar uma janela terapêutica estreita, alta variabilidade inter/intraindividual e farmacocinética não linear, o monitoramento terapêutico de medicamentos (TDM) é recomendado para otimizar os resultados clínicos. O voriconazol é metabolizado principalmente pela CYP2C19 (enzima do citocromo P450) e, em menor extensão, pelas enzimas CYP3A4 e CYP2C9. Entre as várias covariáveis, a variabilidade genética do CYP2C19 é o principal determinante que contribui para a variabilidade interindividual do voriconazol. Enquanto os metabolizadores fracos são mais suscetíveis à toxicidade, o risco de falha do tratamento em ultrametabolizadores é considerado maior. TDM melhora a segurança e eficácia do tratamento com voriconazol. O momento apropriado para TDM é após os primeiros dias (2-5 dias) do início do tratamento padrão. No entanto, algumas reações adversas a medicamentos (RAMs) e desvio da faixa terapêutica podem ocorrer até que o TDM seja feito. Começar com dose guiada por farmacogenética garantiria uma terapia mais segura e eficaz até que o TDM fosse realizado e levaria a TDM menos frequente com custos de tratamento reduzidos. Além disso, os resultados dos testes farmacogenéticos também podem ser usados ​​para interpretar a dose ideal de outras drogas que são metabolizadas com a mesma enzima. Os dados farmacogenéticos individuais também permitem ajustes de terapia mais seguros e econômicos no futuro.

Portanto, o objetivo primário do estudo é determinar a influência dos polimorfismos genéticos CYP2C19 na frequência e gravidade das RAMs relacionadas ao voriconazol durante o período do estudo em um hospital universitário turco. O objetivo secundário é determinar a influência dos polimorfismos genéticos CYP2C19 na eficácia do voriconazol neste cenário. Nosso estudo preencherá essa lacuna avaliando a influência dos polimorfismos CYP2C19 na segurança e eficácia do voriconazol que está sendo usado em pacientes com malignidade hematológica para tratar uma IA.

1. Métodos

A população do estudo será composta por pacientes com 18 anos ou mais que estão internados no Serviço de Hematologia do Hospital Universitário Dokuz Eylul devido a uma malignidade hematológica e estão recebendo voriconazol para o tratamento de uma IFI, que é diagnosticada com base em EORTC/MSG (Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer/Grupo de Estudos de Micose).

1.1. Coleta de dados e amostras

1.1.1. Coleta de dados: Na linha de base, informações demográficas e clínicas serão registradas de todos os pacientes diretamente e complementadas com seus registros médicos. Todos os pacientes serão acompanhados pela equipe de pesquisa diariamente durante os primeiros 7 dias após o início do voriconazol, e depois nos dias 14, 30 e 60. Todo o acompanhamento será inicialmente por meio de avaliação de prontuários, com entrada de dados adicionais diretamente do paciente. Os registros médicos incluem: o sistema de registro hospitalar eletrônico (PROBEL), registros de pacientes em papel e outros documentos de acompanhamento do paciente.

Durante o atendimento clínico de rotina, as RAMs são monitoradas diariamente por um bolsista de hematologia e/ou um especialista em doenças infecciosas. Nos dias um a sete após o início do voriconazol, os investigadores registrarão essas avaliações clínicas diariamente; eles também capturarão esses dados nos dias 14 e 30.

Para os participantes que iniciaram o tratamento ativo com voriconazol antes de serem recrutados ou foram recrutados durante a fase de manutenção de seu regime de voriconazol, a equipe de pesquisa avaliará seus registros médicos retrospectivamente entre o ponto de recrutamento e o primeiro dia de seu tratamento ativo com voriconazol para detectar ADRs.

Nos dias 30 e 60, a sobrevida do paciente será registrada apenas pela revisão dos registros do paciente.

A resposta ao tratamento (eficácia) será determinada com base nos critérios de consenso EORTC/MSG 30. Esses dados serão obtidos em todos os pontos de acompanhamento (do dia um ao sete e dias 14, 30 e 60).

O esquema de acompanhamento e o fluxograma do consorte referente ao protocolo encontram-se em anexo.

1.1.2. Coleta de amostras: 1.1.2.1. Amostras para análise de PGx: Para análise de PGx, os participantes doarão uma amostra de sangue de 9 mL coletada em um tubo de EDTA (Ácido Etilenodiaminotetracético) no primeiro dia, enquanto as amostras de sangue estão sendo coletadas do paciente para fins clínicos de rotina diária (sem necessidade de qualquer outra inserção de agulha). As amostras para análise de PGx serão codificadas e armazenadas de forma segura no Departamento de Farmacologia Médica do DEUTF. As amostras serão armazenadas a -80 graus Celsius até serem usadas. A análise de PGx será realizada no Departamento de Farmacologia Molecular e Clínica da Universidade de Liverpool no final do estudo. Os participantes e os médicos não serão informados sobre o genótipo do participante, pois este é um estudo observacional. O atendimento clínico do participante não será afetado de forma alguma pela participação no estudo

1.1.2.2. Amostras para determinação da concentração de voriconazol A segunda amostra de sangue de 9 mL será coletada em um tubo de tampa vermelha no quinto dia (9ª dose) de tratamento antes da dose matinal de voriconazol, novamente enquanto o sangue está sendo coletado como parte da rotina clínica cuidado (sem requerer qualquer outra inserção de agulha) para determinar a concentração mínima de voriconazol no estado estacionário. Esta amostra de sangue será centrifugada e o soro armazenado no Departamento de Farmacologia Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Dokuz Eylul. Quando o acompanhamento de um determinado paciente é concluído, essa amostra de soro é transferida para um laboratório credenciado em Istambul, na Turquia, com manutenção e garantia da cadeia de frio durante o transporte da amostra para garantir a integridade da amostra.